Меню Рубрики

Лечение рака молочной железы доцетакселом

Таксотер (доцетаксел) значительно увеличивает выживаемость у женщин с узловым раком молочной железы на ранней стадии

Испытание PACS 01, проведенное исследователями Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer во Франции, показало, что женщины с операбельным узловым раком молочной железы ранней стадии, которые получили 3 цикла Таксотера после трех циклов FEC 100, испытали значительное снижение процента риска (на 17 %) повторения по сравнению с женщинами, которые получили 6 циклов FEC 100. Исследователи также сообщили, что женщины, получавшие во время испытания Таксотер, в пост-FEC 100 режиме, имели снижение риска смерти на 23 % в течение пяти лет последующего наблюдения. Эти результаты были зафиксированы вне зависимости от женского гормон-рецепторного статуса.

PACS 01 впервые показало увеличение выживаемости с Таксотером в последовательном режиме, содержащем в себе эпирубицин. Тем не менее, эта вторая фаза III исследования продемонстрировала долгосрочное OS для Таксотер-содержащих препаратов в адъювантной терапии операбельного узел-положительного рака молочной железы.

«Эти результаты могут дать дополнительную надежду женщинам с раком молочной железы ранней стадии с поражением лимфатических узлов. Женщины, особенно в возрасте 50 лет и старше, могут достигнуть улучшения при этом режиме, — сказал Анри Roche, доктор медицинских наук, MD, Institut Claudius Regaud-Toulouse, Франция, член French Federation of Cancer Centers (FNCLCC) и руководитель испытания. — Это исследование представляет первые долгосрочные результаты последовательного применения Таксотера с эпирубицином в начальной стадии рака молочной железы».

Во всем мире в год выявляется более 300 тысяч женщин с диагнозом «узловой рак молочной железы ранней стадии». Большинству пациенток на ранних стадиях рака молочной железы (рак локализован в молочной железе с или без инвазии лимфатических узлов под мышку) проводится хирургическая операция по удалению опухоли. После операции большинство пациентов получают дополнительное лечение, включающее химиотерапию, чтобы уменьшить вероятность рецидива опухоли. Ранняя диагностика рака молочной железы и вовремя начатое лечение может увеличить шанс полного излечения.

Первичной конечной точкой исследования было сравнение безрецидивной выживаемости. Вторичные конечные точки включали общую выживаемость, безопасность, эффективность, экономичность и качество жизни.

В исследование были включены 1 999 женщин пре- и постменопаузы с операбельным, узел-положительным раком молочной железы на ранней стадии. Испытания проводились на 85 площадках во Франции и Бельгии в период с июня 1997 по март 2000 года. Женщины были рандомизированы для получения адъювантной терапии или трех курсов Таксотера после трех циклов стандартного режима 5-фторурацил/эпирубицин/циклофосфамид FEC 100, либо шести циклов FEC 100. Пациенты обеих контрольных групп получали лучевую терапию в течение четырех недель после их последней недели химиотерапии. Кроме того, пациентам с гормон-позитивными раковыми опухолями назначили Тамоксифен ежедневно в течение пяти лет. Средний возраст пациентов составлял 50 лет.

Исследование продемонстрировало улучшение первичной конечной точки безрецидивной выживаемости у больных, получавших таксотер-содержащую схему (78,3 %) лечения по сравнению с FEC-100 (73,2 %), p=0.014. Это преимущество было обновлено, и улучшение OS после 60 месяцев наблюдения составило 90,7 % и 86,7 % у пациентов в Таксотер-содержащей группе по сравнению с контрольной группой соответственно (Р=0,017).

За время пятилетнего наблюдения за женщинами в исследовании не было выявлено каких-либо неожиданных проблем безопасности. Пациенты, получавшие Таксотер следом за FEC, испытали высокую скорость фебрильной нейтропении (низкое содержание белых кровяных телец, которое может привести к инфекциям — 11,2% против 8,4%) и ухудшение состояния ногтей по сравнению с монотерапией FEC-100. Однако у больных, получавших монотерапию FEC-100, имели место более высокие показатели нейтропении, анемии, тошноты/рвоты, и значительно сниженная и субнормальная фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) в конце курса химиотерапии. Произошли четыре случая острого лейкоза (три — у пациентов, получавших FEC и один пациент из Таксотер-группы после FEC).

Рак молочной железы является наиболее распространенной формой рака среди других, некожных видов рака у женщин. Рак молочной железы является второй по частоте причиной смерти женщин по онкологическим причинам после рака легкого и является ведущей причиной смерти от рака среди женщин в возрасте от 40 до 59 лет. Ежегодно сообщается о более чем 1 млн. новых случаев рака молочной железы во всем мире, и более чем 400 тысяч женщин умирают каждый год от этой болезни. Риск развития рака молочной железы у женщин в течение жизни составляет примерно 11 % (каждая девятая женщина во всем мире). В Европейском Союзе будут диагностированы 191 тысяча новых случаев, и более чем 60 тысяч европейских женщин умрут от болезни. В США у более 215 тысяч американских женщин будет диагностирован рак молочной железы в этом году, и 40 тысяч умрут от этой болезни.

Таксотер (Доцетаксел), препарат таксоидного класса химиотерапевтических агентов, подавляющих деление раковых клеток, по сути, «замораживая» их в ячейке внутреннего каркаса, который состоит из микротрубочек. Микротрубочки поляризуются и деполяризуются в течение клеточного цикла. Таксотер способствует их сборке в блоки и демонтажу, тем самым предотвращая многие раковые клетки от деления и приводя к смерти некоторых раковых клеток (апоптозу).

Таксотер предназначен для лечения метастатического рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого, и андроген-независимого метастатического рака предстательной железы. Таксотер широко исследуется в клинических испытаниях на безопасность и эффективность при ранней стадии рака молочной железы, рака головы и шеи и рака желудка. 18 августа 2004 года FDA одобрил Таксотер для использования в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (TAC-схема лечения) для адъювантной (послеоперационной) терапии больных с операбельным узел-положительным раком молочной железы.

В 2003 году Таксотер, производимый во всем мире, был продан на сумму более чем 130 млрд. евро.

  1. Таксотер-терапия может привести к серьезным проблемам, физически ограничивающим и потенциально опасным для жизни побочным эффектам, таким как инфекции, низкое количество кровяных клеток, аллергические реакции, и удержание лишней жидкости (отеки).
  2. Таксотер не следует назначать пациентам с низким содержанием белых клеток крови, нарушением функции печени или имеющим случаи аллергических реакций на Таксотер или любой из его ингредиентов.
  3. Перед каждой Таксотер-терапией все пациенты, получающие Таксотер, должны получить другое лекарство под названием дексаметазон. Этот препарат может помочь уменьшить риск удержания жидкости (отека) и аллергических реакций.
  4. Таксотер следует вводить только под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт применения противоопухолевых методов лечения. Соответствующее лечение осложнений возможно только при наличии легко доступных адекватных диагностических и лечебных учреждений.
  5. Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), связанный с лечением, происходит у пациентов, получающих антрациклины и/или циклофосфамид, включая использование Таксотера в адъювантной терапии рака молочной железы.
  6. Наиболее распространенными тяжелыми побочными эффектами являются низкое количество белых клеток крови, анемия, утомляемость, диарея, и раздражение во рту и горле. Низкое количество белых клеток крови может привести к опасным для жизни инфекциям. Ранним признаком инфекции может быть лихорадка, поэтому расскажите своему врачу сразу, если у вас есть лихорадка.
  7. Другие распространенные побочные эффекты Таксотера включают тошноту, рвоту, потерю волос, инфузионные реакции (например, покраснение), странные ощущения (такие как онемение, покалывание или жжение) или слабость в руках и ногах, изменения ногтей, боли в мышцах и/или костях или избыточное слезотечение.
  8. У пациентов в возрасте 65 лет и старше некоторые побочные эффекты могут возникать более часто, чем у молодых пациентов.
  9. Из-за потенциального риска вреда для плода, беременные женщины не должны получать Таксотер. Женщины детородного возраста должны предохраняться от беременности во время лечения Таксотером.

До получения Таксотера, скажите своему врачу, если:

  • у вас аллергия;
  • вы принимаете любые другие, в том числе продаваемые без рецепта лекарства, витамины, и диетические или травяные добавки.

При принятии Таксотера обратитесь к врачу, если:

  • у вас есть симптомы аллергической реакции (ощущение тепла, стеснения в груди, зуд/крапивница или одышка);
  • вы испытываете какие-либо другие побочные эффекты.

При копировании материалов активная ссылка на наш сайт обязательна.

источник

Химиотерапия метастатических форм рака молочной железы: стандартные и перспективные препараты и их комбинации

В.Б. Кондратьев
Медицинская академия последипломного образования, Санкт-Петербург

Хотя метастатический (МТС-ий) рак молочной железы (РМЖ) рассматривается как инкурабельное заболевание, эффекты паллиативных методов противоопухолевого лечения могут быть примечательными. Важной частью специального лечения МТС-го РМЖ является химиотерапия (ХТ), при составлении программ которой необходимо ориентироваться на наиболее эффективные при данной патологии цитостатики, методики и комбинации их назначения.

Традиционно обсуждается вопрос (в свете известных преимуществ комбинированной ХТ) о целесообразности использования на разных этапах ведения больных МТС-им РМЖ отдельных цитостатиков, моноХТ. Данная методика ХТ не потеряла своей значимости в определенных клинических ситуациях, когда, при доказанной в целом большей эффективности полиХТ, приходится констатировать у конкретной больной развитие на предыдущих этапах лечения резистентности к целому ряду цитостатиков. В этих случаях при проведении ХТ определенных линий приходится ориентироваться на варианты моноХТ с использованием препаратов, которые больная ранее не получала.

Известно более 20-25 цитостатиков, которые при их назначении в виде моноагента приводят при МТС-ом РМЖ к достижению полных и частичных ремиссий (Рм) с частотой от 20% и выше.

Используемые в схеме CMF цитостатики (циклофосфан, метотрексат, 5-фторурацил) эффективны у 30-35% больных, однако стандартные режимы моноХТ этими препаратами не оправданы, и целесообразно использование именно трехкомпонентной комбинации в сочетании с кортикостероидами.

Отдельного обсуждения требуют варианты методик назначения фторпиримидинов. Установлено, что более высокие результаты лечения можно ожидать при применении режимов пролонгированной инфузии 5-фторурацила. Описаны случаи достижения Рм за счет пролонгированного внутривенного назначения фторпиримидина у больных, которые демонстрировали прогрессирование заболевания на фоне цикловой полиХТ по схеме CMF со струйными введениями 5-фторурацила. Данная методика может быть рекомендована при МТС-ом РМЖ в качестве альтернативной ХТ III-V линии. Созданы цитостатики, являющиеся предшественниками (prodrug) 5-фторурацила, При ежедневном назначении внутрь они воспроизводят пролонгированное воздействие рассматриваемого антиметаболита. К ним относятся UFT и капецитабин.

Вариантом усовершенствования лекарственной формы хорошо известного фторафура является препарат UFT, представляющий собой комбинацию инертного в отношении опухоли урацила с фторафуром в молярном соотношении 4:1, благодаря чему 80% активности фермента дегидропиримидиндегидрогеназы, разрушающего фторпиримидины, расходуется на взаимодействие с урацилом; это приводит к повышению концентрации в организме фторафура и более высокой частоте противоопухолевых эффектов (при РМЖ в 24-40% случаев). Имеются данные об эффективности UFT при резистентности к антрациклиновым антибиотикам у 19-29% больных МТС-им РМЖ. Можно использовать дополнительный фактор повышения активности фторпиримидинов при РМЖ, назначая 5-фторурацил и UFT в сочетании с фолинатом кальция (лейковорином). Уже продемонстрирована высокая эффективность (от 55% до 100% объективных ответов) комбинаций винорельбин + 5-фторурацил + лейковорин, паклитаксел + UFT + лейковорин, доцетаксел + 5-фторурацил + лейковорин.

Капецитабин — новый препарат с оригинальным механизмом действия, в основе которого лежит превращение промежуточных метаболитов цитостатика в 5-фторурацил именно в опухолевых клетках, что обеспечивает высокую концентрацию фторпиримидина в очагах поражения. Эффективность капецитабина при МТС-ом РМЖ составляет 24-40%. Имеются сообщения о возможности достижения 20% Рм у больных, резистентных как к антрациклиновым антибиотикам, так и к таксанам, то есть моноХТ капецитабином может рассматриваться в качестве одной из стандартных программ при проведении ХТ IV-V линии.

Антрациклиновые антибиотики доксорубицин и эпирубицин по показателям эффективности моноХТ РМЖ находятся в лидирующем положении наряду с таксанами и винорельбином. При стандартной методике назначения доксорубицина (60-75мг/м2/3 нед.) частота объективных ответов составляет 40-50% при I линии лечения МТС-го РМЖ. При использовании эпирубицина аналогичные результаты достигаются в случае назначения более высоких доз антибиотика — 75-100мг/м2 и даже 120мг/м2. В зависимости от общего состояния, сопутствующей патологии и возраста больных могут обсуждаться варианты фракционного назначения антрациклинов (1/2-1/3 от стандартной дозы еженедельно) с ожидаемым определенным снижением показателей эффективности, но сохранением вероятности достижения Рм. Доказана более высокая эффективность (50-70% Рм) применения антрациклинов в комбинации с алкилирующими агентами, антиметаболитами, винкаалкалоидами (схемы AC, FAC, FEC, CAF, CAMF и др.). Разработка программ более эффективной ХТ строится на клинической апробации комбинаций новых активных при РМЖ цитостатиков именно с антрациклинами. С точки зрения достижения противоопухолевых эффектов при соотношении разовых доз доксорубицина и эпирубицина 1:1,5-2 антибиотики идентичны.

По своей химической структуре и механизмам действия близко к антрациклинам производное антрацендиона, митоксантрон, который активно изучался при разработке оптимальной последовательности программ ХТ РМЖ в связи с отсутствием кардиотоксичности. Надежды, возлагавшиеся на полиХТ по схеме МММ (митоксантрон + метотрексат + митомицин С) при возникновении резистентности к антрациклиновым антибиотикам, не оправдались. С другой стороны, обсуждалось использование ХТ с митоксантроном в качестве замены цитостатического лечения антрациклинами при противопоказаниях к назначению последних. По этому пути приходится идти при определенных клинических обстоятельствах, четко осознавая, что все варианты замены доксорубицина (эпирубицина) в стандартных схемах полиХТ РМЖ на митоксантрон сопровождаются снижением эффективности. Все же препарат не должен исключаться из арсенала используемых при РМЖ цитостатиков в свете недавних сообщений об успешном применении его сочетания с таксанами (66-67% положительных эффектов).

За рубежом исследуется новый цитостатик лозоксантрон, производное антрапиразола. По аналогии с митоксантроном, лозоксантрон не обладает кардиотоксичностью, но превосходит его по эффективности (объективные эффекты ХТ I линии МТС-го РМЖ описаны в 46-64% наблюдений, при использовании препарата у ранее леченных больных — в 36-63% случаев). Перспективным является изучение комбинаций лозоксантрона с другими цитостатиками; сочетание с паклитакселом в ХТ I линии оказалось эффективным у 54% больных.

Наиболее активно используются в настоящее время на различных этапах ведения больных РМЖ (при адъювантной и неоадъювантной ХТ, в качестве I-II линии ХТ МТС-их форм заболевания) таксаны, препараты с новым механизмом действия, реализующимся в период формирования веретена опухолевой клетки за счет влияния на систему микротрубочек. Можно говорить об определенной конкуренции применения при РМЖ двух цитостатиков таксанового ряда, паклитаксела и доцетаксела.

В отношении паклитаксела могут быть констатированы закономерности при использовании различных методик назначения препарата. Наиболее часто применяемые режимы моноХТ паклитакселом 175-250мг/м2 в течение 3 или 24 ч каждые 3 нед. эффективны при I линии ХТ МТС-го РМЖ у 32-62% больных, при использовании во II-III линиях (после схемы CMF и/или антрациклиновых антибиотиков) — у 26-33% больных. В последних исследованиях по III фазе указывается на эффективность паклитаксела при резистентности к антрациклинам в 13-20% случаев.

В некоторых клиниках предпочтение отдается пролонгированным методикам введения паклитаксела в течение 96 ч. Продемонстрирована возможность достижения Рм в результате применения длительных инфузий при недостаточном эффекте коротких инфузий паклитаксела (до 28% положительных ответов). Активно обсуждается новый вариант ХТ паклитакселом с еженедельными введениями препарата (как правило, в дозе 80-90мг/м2). При меньшей токсичности данный режим ХТ обеспечивает аналогичную обычным методикам эффективность. Предварительное исследование аналогичной методики ХТ доцетакселом (35мг/м2) оказалось не столь успешным и выявило повышение некоторых видов токсичности.

Исходя из результатов рандомизированных исследований по II фазе, установлена меньшая эффективность моноХТ паклитакселом (200мг/м2/3 ч/3 нед.) по сравнению с применением доксорубицина в дозе 75мг/м2/3 нед.: объективные ответы соответственно у 25% и 41% больных со средним временем до прогрессирования 3,9 мес. и 7,5 мес. При дозе паклитаксела 175мг/м2/24 ч/3 нед. и доксорубицина 60мг/м2/3 нед. выявлена одинаковая эффективность апробировавшейся ХТ: 33% и 34% объективных эффектов, среднее время до прогрессирования — 5,9 мес. и 6,2 мес. По непосредственным результатам лечения оказались также схожими моноХТ паклитакселом (175мг/м2/3 ч/3 нед.) и стандартная полиХТ по схеме CMF: 30% и 36% Рм с медианой до прогрессирования 5,3 мес. и 6,5 мес., но с более высокой продолжительностью жизни при использовании в качестве первичного лечения МТС-го РМЖ паклитаксела.

Методики ХТ при клинической апробации доцетаксела были более однотипными — 75-100мг/м2/1 ч/3 нед. Наиболее высокие результаты при МТС-ом РМЖ среди всех цитостатиков описаны именно для моноХТ доцетакселом — 53-87% объективных ответов со средней продолжительностью Рм 8,3 мес. Особенно следует подчеркнуть высокую вероятность достижения Рм у больных с МТС-ими поражениями печени — до 60% полного и частичного регресса. Во многих странах доцетаксел рекомендован в качестве терапии II и последующих линий в случае возникновения резистентности к антрациклиновым антибиотикам. По итогам многоцентровых исследований у данных контингентов больных МТС-им РМЖ частота объективных эффектов в результате ХТ доцетакселом достигает 41% со средней их продолжительностью 6 мес. У больных, подвергавшихся ранее ХТ, установлена большая эффективность доцетаксела (100мг/м2/1 ч/3 нед.) по сравнению с доксорубицином (75мг/м2/3 нед.): соответственно 47% и 32%.

В отношении эффективности таксанов при МТС-их формах РМЖ (I линия) усредненно считается, что паклитаксел уступает доксорубицину 15-20%, а доцетаксел превосходит на 10-15% моноХТ антрациклиновым антибиотиком. С точки зрения возможной последовательности применения цитостатиков при МТС-ом РМЖ можно сослаться на установленные положения:
а) продемонстрирована вероятность достижения Рм за счет доцетаксела при резистентности к паклитакселу;
б) антрациклиновые антибиотики дают положительный эффект у 30% больных при резистентности к доцетакселу (может обсуждаться следующая последовательность ведения больных: схема CMF>доцетаксел>доксорубицин);
в) из-за нарушений водного обмена и задержки жидкости в организме, характерных для доцетаксела, при МТС-их плевритах и асцитах предпочтение должно отдаваться паклитакселу.

Проведена клиническая апробация разнообразных вариантов полиХТ с включением паклитаксела и достижений положительных эффектов в 35-79% наблюдений. В отношении полиХТ доцетакселом исследовано меньшее число комбинаций, но с указанием на более высокие показатели объективных эффектов — от 60% до 85%. ПолиХТ доцетаксел + доксорубицин считается первой комбинацией, которая превзошла возможности стандартных схем цитостатического лечения на основе антрациклиновых антибиотиков. Следует отметить, что комбинация паклитаксела с доксорубицином отличается кардиотоксичностью (у 20% больных), в связи с чем при ее использовании приходится ограничивать допустимую суммарную дозу доксорубицина на уровне 340-360 мг/м2 и воздерживаться от сочетания данной комбинации с трастузумабом (гуманизированным рекомбинантным анти-HER-2 антителом). Последний, как было показано, усиливает кардиотоксичность цитостатиков. В качестве претендента на сочетание с трастузумабом обсуждается двухкомпонентная полиХТ паклитаксел + карбоплатин, эффективность которой при I линии ХТ МТС-го РМЖ составляет 53-62%.

Следует также отметить новый полусинтетический винкаалкалоид винорельбин, который в моноХТ МТС-го РМЖ эффективен у 35-60% больных (при ХТ II и последующих линий — в 20-31% случаев) со средней продолжительностью Рм 5-9 мес. Препарат дает более высокие результаты при сочетании с другими цитостатиками. На этапе применения антрациклиновых антибиотиков вполне может рассматриваться сочетание доксорубицина (эпирубицина) с винорельбином.

В связи с разработкой и внедрением в практику новых эффективных при РМЖ цитостатиков и их сочетаний, как ни странно, в значительной степени усложняется выработка оптимального алгоритма ведения больных, особенно на этапе метастазирования. Научные онкологические центры рекомендуют использовать как для адъювантной ХТ, так и на I этапе лечения МТС-го РМЖ самые эффективные препараты и их комбинации. В нашей стране значительные контингенты больных с распространенными формами данного заболевания все еще лечатся и, по-видимому, будут лечиться со следующей привычной последовательностью программ ХТ:
1) схема CMFP в качестве I линии ХТ;
2) антрациклиновые антибиотики в виде ХТ II линии при развитии резистентности к алкилирующим агентам и входящим в схему CMFP антиметаболитам;
3) обсуждение варианта ХТ III и последующих линий, скорее всего с применением при резистентности к антрациклинам первоначально таксанов и с использованием на 4 этапе цитостатического лечения капецитабина.

Но и в условиях доступности любого варианта ХТ РМЖ сохраняются сомнения в отношении наиболее рациональной тактики ведения больных с МТС-ми формами заболевания. Нет однозначного ответа на вопрос, использовать ли при первичной констатации МТС-го процесса наиболее эффективные препараты и их сочетания с достижением после I линии терапии примечательных результатов и со скромными эффектами спасательной ХТ (II и последующих линий). С точки зрения повышения продолжительности жизни больных МТС-им РМЖ более выгодным может оказаться поэтапное использование с достижением максимально возможных лечебных эффектов известных и новых программ ХТ (как складывается в пользу больных последовательное, но не одновременное!, назначение препаратов гормонального действия).

В отличие от довольно четких рекомендаций по ХТ опухолей некоторых других локализаций, при МТС-ом РМЖ часто приходится говорить «если» в зависимости от сложившейся клинической ситуации у конкретной больной и несколько раз повторять «можно», подчеркивая разнообразие альтернативных вариантов ведения больных, начиная с этапа проведения II-III линии ХТ с учетом большого числа накопленных, но еще не систематизированных окончательно, клинических данных.

Тезис о том, что МТС-ий РМЖ является неизлечимым заболеванием должен при проведении последовательных этапов цитостатического лечения затеняться вопросом, который ставит перед собой врач: «Все ли сделано для данной больной, применены ли все возможные варианты эффективного лечения?» У многих больных при настойчивом использовании программ ХТ N-го выбора, новых методик применения цитостатиков возможно проведение специального лечения V-VI и последующих линий, что обеспечивает, как показывает опыт, увеличение продолжительности и повышение качества жизни.

источник

Доцетаксел: инструкция по применению и отзывы

Латинское название: Docetaxel

Действующее вещество: Доцетаксел (docetaxel)

Производитель: VIVIMED LABS (Индия)

Актуализация описания и фото: 18.10.2018

Цены в аптеках: от 2002 руб.

Доцетаксел – противоопухолевое лекарственное средство растительного происхождения.

Лекарственная форма выпуска Доцетаксела – концентрат для приготовления раствора для инфузий 40 мг/мл: прозрачный, от коричневато-желтого до желтого цвета, вязкий; растворитель – бесцветный, прозрачный (в прозрачных стеклянных флаконах по 0,5 или 2 мл, в картонной пачке размещен 1 флакон в комплекте с растворителем во флаконах по 1,5 или 6 мл соответственно).

  • активный компонент: доцетаксел – 40 мг (тригидрат доцетаксела – 42,8 мг);
  • вспомогательный компонент: полисорбат 80 – до 1 мл.
  • 95% этанол – 127,4 мг;
  • вода для инъекций – до 1 мл.

Для компенсации потерь в шприце и игле флаконы с концентратом и растворителем наполнены с небольшим избытком.

Доцетаксел относится к числу противоопухолевых препаратов растительного происхождения (группа таксоидов). Накапливает в микротрубочках тубулин, препятствуя их распаду, что приводит к нарушениям процесса деления опухолевых клеток. Вещество длительно сохраняется в клетках, где достигает высокой концентрации. Также доцетаксел проявляет активность в отношении некоторых клеток, которые продуцируют в избыточном количестве Р-гликопротеин (P-gP).

Доцетаксел имеет дозозависимую фармакокинетику, которая соответствует трехфазной фармакокинетической модели с периодом полувыведения для α, β и γ фаз (4 минуты/36 минут/11,1 часов соответственно).

Средние значения максимальной концентрации Доцетаксела в плазме (Сmах) после инфузии 100 мг/м 2 Доцетаксела в течение 60 минут составляли 0,0037 мг/мл с соответствующей площадью под кривой «концентрация-время» (AUC) 0,0046 мг/ч/мл. Объем распределения в равновесном состоянии и общий клиренс в среднем составляет 113 л и 21 л/ч/м 2 соответственно. У разных пациентов значения общего клиренса доцетаксела различаются примерно на 50%.

Читайте также:  В какой части молочной железы чаще развивается рак

С белками плазмы крови вещество связывается больше чем на 95%.

Выведение Доцетаксела происходит в течение 7 дней через почки, желудочно-кишечный тракт, с мочой и калом (6% и 75% введенной дозы соответственно). Примерно 80% от введенной дозы вещества на протяжении 48 часов выводится в виде метаболитов с калом (основной неактивный метаболит и 3 менее значимых неактивных метаболита), в неизмененном виде – в незначительном количестве.

  • операбельный рак молочной железы (РМЖ) (сочетание с доксорубицином и циклофосфамидом, адъювантная химиотерапия): с поражением регионарных лимфоузлов; без поражения регионарных лимфоузлов у женщин, которым согласно международным критериям отбора показано проведение химиотерапии ранних стадий болезни (в случаях наличия фактора/факторов высокого риска возникновения рецидива: возраст до 35 лет, размер опухоли более 20 мм, отрицательный статус прогестероновых/эстрогеновых рецепторов, II–III гистологическая степень злокачественности опухоли);
  • немелкоклеточный рак легкого: местно-распространенный/метастатический в случаях неэффективности предшествующего курса химиотерапии – как монотерапия; нерезектабельный местно-распространенный/метастатический – сочетание с цисплатином, терапия 1-ой линии;
  • метастатический/местно-распространенный РМЖ: сочетание с доксорубицином, терапия 1-ой линии; с опухолевой гиперэкспрессией HER2 – сочетание с трастузумабом, терапия 1-ой линии; в случаях неэффективности предшествующего курса химиотерапии, которая включала алкилирующие средства или антрациклины – как монотерапия; если включала только антрациклины – сочетание с капецитабином;
  • рак предстательной железы: метастатический гормонорезистентный (андрогеннезависимый) – сочетание с преднизолоном или преднизоном;
  • рак яичников: метастатический рак яичников в случаях неэффективности предшествующей терапии 1-ой линии – как монотерапия, терапия 2-ой линии;
  • рак головы и шеи: местно-распространенный плоскоклеточный – сочетание с фторурацилом и цисплатином, индукционная терапия;
  • рак желудка: метастатический, включая рак зоны пищеводно-желудочного перехода – сочетание с фторурацилом и цисплатином, терапия 1-ой линии.

    исходное число нейтрофилов в периферической крови 2 в виде монотерапии либо в сочетании с иными препаратами (определяется показаниями и лечебной схемой).

Введение Доцетаксела проводится при количестве нейтрофилов в периферической крови ≥ 1500/мкл. В случаях если развивается фебрильная нейтропения, выраженные/кумулятивные кожные реакции или выраженная периферическая нейропатия, отмечается на протяжении более 7 дней снижение числа нейтрофилов 2 до 60/75 мг/м 2 . Если при применении минимальной дозы (60 мг/м 2 ) симптомы сохраняются, Доцетаксел отменяют. Также коррекция режима дозирования может быть проведена при развитии иных нарушений.

Концентрат Доцетаксел предварительно нужно развести в прилагаемом растворителе. Если препарат и растворитель хранились в холодильнике, до их разведения флаконы на протяжении 5 минут должны быть выдержаны при комнатной температуре. Весь содержащийся во флаконе растворитель необходимо набрать при помощи иглы в шприц и ввести во флакон с концентратом (с соблюдением правил асептики). Перемешивать раствор следует поворачиванием флакона вверх-вниз на протяжении 45 секунд (встряхивание недопустимо), после чего его нужно оставить на 5 минут при комнатной температуре. Полученная концентрация – 10 мг/мл.

Для приготовления инфузионного раствора разовую дозу следует ввести во флакон/мешок для инфузий с содержанием 250 мл 5% раствора декстрозы или 0,9% раствора хлорида натрия. Если требуемая доза Доцетаксела больше 200 мг, нужно использовать больший объем инфузионного раствора (концентрация доцетаксела – не больше 0,74 мг/мл). Содержимое флакона/мешка для инфузий необходимо перемешать при помощи вращательных движений.

Инфузию нужно провести в пределах 4 часов после получения раствора (с учетом 1 часа его введения) при его хранении при температуре до 25 °С.

Оценка частоты появления побочных эффектов: > 10% – очень часто; > 1% и 0,1% и 0,01% и 2

  • система пищеварения: очень часто – анорексия, рвота, тошнота, диарея, стоматит; часто – стоматит, тошнота, диарея и рвота в тяжелом течении, желудочно-кишечные кровотечения, запор, боли в эпигастрии, эзофагит; нечасто – эзофагит, запоры и желудочно-кишечные кровотечения в тяжелом течении;
  • лимфатическая система: очень часто – некумулятивная/обратимая нейтропения (наблюдается в 96,6% случаев при отсутствии Г-КСФ; количество нейтрофилов понижается до минимальных значений обычно через 7 дней, этот период может быть короче у больных с интенсивной предшествующей химиотерапией; средняя длительность выраженной нейтропении – 7 дней), инфекции, фебрильная нейтропения; часто – тяжелые инфекции, протекающие с уменьшением числа нейтрофилов в периферической крови 1,5 ВГН (верхняя граница нормы) либо активностью щелочной фосфатазы > 2,5 ВГН Доцетаксел рекомендуется назначать в начальной дозе 75 мг/м 2 .

При повышении концентрации билирубина в крови (> 1 ВГН) и/или значимом повышении активности АЛТ/ACT (> 3,5 ВГН) в комбинации с увеличением активности щелочной фосфатазы (> 6 ВГН) рекомендовать снижение дозы нельзя. Пациентам из этой группы назначать Доцетаксел можно только при наличии строгих показаний.

Комбинированное лечение с цисплатином и фторурацилом при раке желудка не применялось у больных с повышением активности АЛТ/ACT (> 1,5 ВГН) в сочетании с повышением концентрации билирубина в крови (> 1 ВГН) и активности щелочной фосфатазы (> 2,5 ВГН). Пациентам из этой группы назначать Доцетаксел можно только при наличии строгих показаний.

Сведения относительно применения других комбинированных схем у пациентов с нарушенной почечной функцией отсутствуют.

При проведении комбинированной терапии с капецитабином рекомендуется уменьшение его дозы на 25%.

Учитывая вероятность выраженного взаимодействия, нужно соблюдать осторожность при сочетанном применении с веществами, индуцирующими/ингибирующими изоферменты цитохрома Р450-3А, либо метаболизирующимися при помощи изоферментов цитохрома Р450-3А – циклоспорином, тролеандомицином, кетоконазолом, терфенадином, эритромицином, а также ингибиторами CYP3A4 – противогрибковыми препаратами из группы имидазолов (кетоконазолом, итраконазолом) и ингибиторами протеазы (ритонавир).

Другие возможные взаимодействия:

  • кетоконазол: значимое снижение клиренса доцетаксела;
  • карбоплатин: значимое увеличение его клиренса.

Аналогами Доцетаксела являются: Доцетаксел Сандоз, Доцетаксел-Рус, Доцетаксел-Филаксис, Доцетера, Новотакс, Таутакс, Онкодоцел, Таксотер.

Хранить в месте, защищенном от света, при температуре 2–8 °C. Беречь от детей.

  • концентрат – 2 года;
  • растворитель – 3 года.

Согласно отзывам, Доцетаксел является эффективным препаратом, при этом пациенты отмечают развитие побочных действий различной степени выраженности.

В настоящий момент цена на Доцетаксел неизвестна, купить препарат в аптеках невозможно.

  • Доцетаксел Сандоз 10 мг/мл (1 флакон): 2 мл – в диапазоне 2269–4005 рублей; 8 мл – 9378–10 800 рублей; 16 мл –15 000–21 938 рублей;
  • Доцетаксел-Рус 40 мг/мл (1 флакон): 0,5 мл – в диапазоне 3900–6295 рублей; 2 мл – 19 900–27 218 рублей; 3 мл – 30 840–34 850 рублей;
  • Таутакс 20 мг/мл (1 флакон): 1 мл – примерно 6900 рублей; 2 мл – примерно 14 700 рублей; 4 мл – примерно 25 700 рублей; 8 мл – примерно 55 300 рублей.

источник

Исследование Таксотера® демонстрирует повышение выживаемости и снижение числа рецидивов у пациентов с ранней стадией рака молочной железы. Согласно последним данным клинического исследования, использование химиотерапевтического препарата

Исследование Таксотера ® демонстрирует повышение выживаемости и снижение числа рецидивов у пациентов с ранней стадией рака молочной железы.

Согласно последним данным клинического исследования, использование химиотерапевтического препарата Таксотер ® (доцетаксел) производства компании Авентис существенно повышает уровень выживаемости женщин на ранней стадии рака молочной железы и снижает риск рецидива по сравнению со стандартным лечением.

Результаты исследования международной группы по изучению рака молочной железы BCIRG 001/TAX 316, которые прозвучали на симпозиуме по раку молочной железы в Сан-Антонио 5 декабря, показали, что у женщин с опухолью и метастазами в лимфатические узлы на ранних стадиях рака молочной железы, получавших комбинированную химиотерапию на основе Таксотера ® после оперативного вмешательства, риск смерти снизился на 30% при 55-месячном наблюдении, рецидивы рака — на 28% по сравнению с женщинами, получавшими стандартную адъювантную химиотерапию.

Первый анализ BCIRG 001, обнародованный на встрече Американского общества онкологов (ASCO) в мае 2002 года доктором Жан Марком Набхольтцем, организовавшим исследование, свидетельствовал, что химиотерапия с включением Таксотера ® была особенно эффективна у женщин как с гормон-рецептор позитивными, так и гормон-рецептор негативными опухолями. Настоящий анализ показал, что Таксотер ® является единственным таксаном, который способствует увеличению показателя выживаемости независимо от гормон-рецепторного статуса опухолей.

Авентис планирует использовать данные III фазы этого исследования для регистрации документации в США и ЕС в начале 2004 года для использования Таксотера ® на ранних стадиях рака молочной железы с метастазами в подмышечные лимфатические узлы, поддающихся оперативному вмешательству. Таксотер ® сейчас назначается для лечения рака молочной железы с наличием метастазов или местно распространенного рака после негативного результата предыдущей химиотерапии.

«Последние данные, которые отражают около пяти лет послеоперационного наблюдения, демонстрируют, что добавление Таксотера ® к стандартному антрациклиновому режиму в качестве адъювантного препарата существенно снижает риск рецидива у женщин на ранних стадиях рака молочной железы, — отмечает профессор Джон Маккей, член научного комитета BCIRG и глава Программы Северной Альберты по изучению рака молочной железы в Институте Cross Cancer в Эдмонтоне (Канада). — Исходя из результатов исследования, можно предположить, что мы сможем более эффективно лечить женщин на ранних стадиях болезни, предлагая им высокоэффективный адъювантный химиотерапевтический режим».

В ходе исследования сравнивались комбинации Таксотера ® , доксорубицина (Адриамицин) и циклофосфамида (Цитокан) (TAC) со стандартными режимами 5-флуороурацила, доксорубицина и циклофосфамида (FAC).

В многоцентровое исследование, проводимое BCIRG с июня 1997 по июнь 1999 года, была включена 1491 женщина в пре- и постменопаузе с ранней стадией рака молочной железы из 112 клиник 20 стран мира. Женщин рандомизировали для получения либо TAC, либо FAC в постоперационном периоде.

По результатам исследования зарегистрировано 28-процентное улучшение безрецидивной выживаемости (первичная конечная точка, p=0,001) у пациентов, получавших ТАС, по сравнению с пациентами, применявшими FAC. Подобное улучшение отмечалось независимо от количества пораженных лимфоузлов, гормон-рецепторного и HER-2 статуса. Результаты исследования показали 30-процентное снижение уровня смертности (p=0,008) у женщин, получавших химиотерапию, основанную на Таксотере ® .

«Результаты этого важного исследования показывают, что Таксотер ® продлевает жизнь женщин, больных раком молочной железы с вовлеченными в патологический процесс лимфоузлами, — подчеркнул доктор Франк Дуглас, исполнительный вице-президент Комитета по усовершенствованию и регистрации лекарственных средств и член Совета директоров компании Авентис. — Подобные результаты на ранних стадиях рака молочной железы обнадеживают нас, и мы будем использовать их при подаче документации для регистрации новых показаний для Таксотера ® в начале следующего года».

В течение длительного наблюдения женщин, принимавших участие в исследовании, не было выявлено поводов для беспокойства о безопасности препарата, помимо зафиксированных при первом промежуточном анализе.

В частности, режим TAC ассоциировался с более высоким уровнем фебрильной нейтропении (низкий уровень лейкоцитов в крови, что может приводить к развитию инфекции), чем с FAC (24,7% по сравнению с 2,5%). Однако рост случаев фебрильной нейтропении не привел к увеличению числа тяжелых инфекций, также не было зафиксировано случаев смерти из-за возникшей инфекции. Помимо этого, пациенты, участвовавшие в исследовании, не получали с профилактической целью Г-КСФ (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор) — эффективное и широко применяемое средство, предотвращающее нейтропению у пациентов, получающих химиотерапию.

В ходе исследования сравнивали одинаковое количество циклов лечения для обеих участвовавших групп. Более 90% пациентов обеих групп прошли все 6 циклов лечения.

источник

ФОРМУЛИРОВКА ПРОБЛЕМЫ

Рак молочной железы

В настоящее время каждый год примерно одному миллиону женщин ставится диагноз рака молочной железы.

В странах Европейского Союза в начале восьмидесятых годов ежегодно сообщалось о 135 000 новых случаях рака молочной железы и о 58 000 зарегистрированных случаях летального исхода; частота заболевания и летальность были более высокими в странах Севера, чем в странах Юга. В последующем, когда к Европейскому Союзу присоединилось значительное количество новых стран, показатели по раку молочной железы обнаружили умеренную, но устойчивую тенденцию к увеличению, главным образом, в странах Южной Европы, а также Восточной Европы. 2

В Соединенных Штатах в 1998 г. было зарегистрировано более 180 000 новых случаев рака молочной железы, и в том же году по имеющимся оценкам около 44 000 женщин скончались от этого заболевания. 3

Более 85% случаев впервые диагностируемого рака молочной железы определяется в виде узелка в молочной железе, чаще всего это обнаруживает сама больная. Раннее выявление заболевания путем самообследования молочной железы, клинического обследования и рентгенологической визуализации (в основном маммографии) повышает шансы долгосрочного выживания. У большинства больных раком молочной железы диагноз ставится на стадиях, когда заболевание является еще операбельным, а это означает, что явные проявления опухоли ограничены молочной железой и ипсилатеральными подмышечными лимфатическими узлами.

Используемый в настоящее время мультидисциплинарный подход к лечению операбельного заболевания включает последовательное использование хирургии, адъювантной системной терапии и в случае сохранения груди лучевую терапию на остающуюся ипсилатеральную молочную железу. Основным подходом к лечению местно-распространенного заболевания, которое определяется как распространение опухоли из молочной железы в лежащие над ней кожные покровы или в лежащую под ней стенку грудной клетки, является системное лечение, после чего для достижения ремиссии применяются другие формы лечения.

При метастатической форме заболевания, которая определяется как явное поражение надключичных лимфатических узлов или иных органов, цель лечения обычно носит паллиативный характер; оно направлено на контроль симптомов заболевания при сохранении качества жизни.

Таким образом, выбор стратегии лечения основан на стадии заболевания. Наиболее широко используемая система определения стадии заболевания, принятая Международным союзом по борьбе с раком (UICC) и Американским объединенным комитетом (AJC), основана на размерах опухоли, пораженности лимфатических узлов и наличии метастазов. 4

Наиболее частой локализацией поражения регионарных лимфатических узлов является подмышечная область; приблизительно у 40% больных имеются признаки распространения заболевания в подмышечные узлы. Вовлеченность лимфатических узлов в опухолевый процесс непосредственно связана с размерами первичной опухоли. Больные с гистологически незатронутыми подмышечными лимфатическими узлами имеют более высокую вероятность выживания по сравнению с теми больными, у которых по данным гистологии узлы поражены опухолью. Прогноз непосредственно связан с числом пораженных лимфатических узлов. Наличие пораженных узлов и степень их поражения заболеванием является наиболее важным прогностическим фактором для больных с операбельной формой рака молочной железы.

Адъювантная терапия рака молочной железы

Адъювантная терапия обозначает проведение противоопухолевого лечения после хирургической операции, когда больные в клиническом отношении свободны от признаков заболевания, однако остаются в состоянии высокого риска в отношении появления метастазов.

В 1970-х годах ряд наблюдений, сделанных в ходе экспериментальных исследований, сформировали основу системной адъювантной терапии; эти наблюдения показали, что лимфатическая и кровеносная сосудистая система в такой сильной степени связаны друг с другом, что непрактично рассматривать их в качестве независимых путей распространения опухолевых клеток по организму. Таким образом, регионарные лимфатические узлы обладают прогностическим значением (а не только анатомическим) в отношении выживания больной.

Системная адъювантная терапия по поводу ранней формы рака молочной железы пришла в клиническую практику на основании гипотезы о том, что отдаленные системные микрометастазы должны уже присутствовать у некоторых больных на момент постановки исходного диагноза. В пользу этой точки зрения говорил факт, что у 30% больных с заболеванием при отсутствии поражения лимфатических узлов на момент проведения хирургической операции и при видимом местном контроле заболевания в конечном счете наступало рецидивирование опухоли. 5

На основании мета-анализа нескольких сотен проспективных рандомизированных клинических испытаний, в которых участвовало несколько тысяч больных, было обнаружено, что системная адъювантная гормональная терапия и химиотерапия снижают вероятность рецидива заболевания и летального исхода приблизительно на 20%. 6-7 Фактическая степень снижения зависит от ряда прогностических факторов, связанных с больным и самим заболеванием.

Активные комбинированные схемы при адъювантной терапии рака молочной железы

Обзоры, подготовленные совместной Группой по лечению ранних форм рака молочной железы в 1988 г. (EBCTCG), 7 являются убедительным аргументом в пользу проведения полихимиотерапии при ранних формах рака молочной железы.

Как было показано в 47 испытаниях, полихимиотерапия обеспечивала существенное снижение годовой вероятности рецидивирования и летального исхода (в группе сравнения полихимиотерапия не проводилась). Международная группа (International Consensus Panel) в последнее время рекомендовала расширить сферу применения химиотерапии, не ограничиваясь больными с пораженными лимфатическими узлами; рекомендации распространялись на больных раком молочной железы, относящихся к группе “промежуточного или высокого риска” даже в случае отсутствия поражения лимфатических узлов. 9

В настоящее время также установлено, что адъювантная химиотерапия с использованием доз меньших, чем официально рекомендованные, поставит под угрозу выживание больных ранними формами рака молочной железы. 10-11 Соответственно, были начаты многочисленные испытания с целью исследовать интенсификацию лечения счет наращивания доз, интенсификации доз или за счет последовательного использования схем лечения, между которыми отсутствует перекрестная резистентность, включая использование новых препаратов, к которым отсутствует перекрестная резистентность, в полных дозах.

Более 25 лет назад Национальный институт онкологии в Милане (INT-Milan) начал первые исследования схемы CMF (циклофосфамид, метотрексат, 5-фторурацил) (в группе контроля проводилось диспансерное наблюдением), в результате чего схема CMF была определена как схема выбора при системном адъювантном лечении рака молочной железы. Это лечение продолжает играть важную роль в настоящее время в Европе в качестве стандартного метода лечения. Однако на протяжении последних 5-10 лет схемы лечения, содержащие антрациклины, в частности АС (доксорубицин и циклофосфамид), FAC (5-фтороурацил, доксорубицин и циклофосфамид), ЕС (эпирубицин и циклофосфамид) или FEC (5-фтороурацил, эпирубицин и циклофосфамид) все в большей степени применяются в качестве стандартных мер лечения для больных, находящихся в состоянии “высокого риска”.

В ряде испытаний проводилось сравнение схем химиотерапии, содержащих и не содержащих антрациклин, в испытаниях адъювантного лечения рака молочной железы. В нескольких из таких испытаний путем прямого сравнения было показано, что при использовании схем, содержащих антрациклин, улучшаются такие показатели, как выживание без признаков заболевания и общее выживание, ни в одном из испытаний не было получено указаний на более низкую эффективность схем, содержащих антрациклин. В испытании, о котором сообщили Фишер и соавт. 12 , четыре курса АС сопоставлялись с шестью курсами классической схемы CMF, в испытании участвовало более 2000 больных с раком молочной железы при наличии поражения лимфатических узлов. При среднем времени наблюдения, составлявшем 26 месяцев, эффективность обеих форм лечения была сходной, однако лечение схемой АС было предпочтительным для больных, врачей и медицинских сестер, главным образом из-за более короткой продолжительности лечения, обеспечивавшей лучшее соблюдение больными назначенных правил и лучшему профилю токсичности по сравнению с обычной схемой CMF.

Анализ результатов 11 рандомизированных испытаний, недавно проведенный Группой исследователей ранних форм рака молочной железы (Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group – EBCTC), подтвердил, что схемы, содержащие антрациклин, дают лучшие результатыкак в отношении рецидивирования заболевания, так и в отношении летальности при сравнении со схемами типа CMF 13 (Таблица 1).

Таблица 1. Основные результаты полихимиотерапии при раке молочной железы на ранних стадиях

Исследования, в которых применялась адъювантная химиотерапия с использованием антрациклина, показали, что пороговая доза доксорубицина вероятно является более важным фактором, определяющим эффективность лечения, чем длительность лечения.

Вопрос о пороговой дозе рассматривался в исследовании CALGB #8541, в котором было показано, что четыре курса FAC (5-фторурацил, доксорубицин и циклофосфамид) в дозах 600, 60, 600 мг/м 2 давали такой же эффект, как и шесть курсов FAC в дозах 400, 40, 400 мг/м 2 . 10

Другое исследование, проведенное в Онкологическом институте Дана-Фарбер в Бостоне, указывало на то, что у больных с раком молочной железы и поражением лимфатических узлов действие пяти курсов по схеме АС (45, 500 мг/м 2 ) является таким же, как эффективность десяти курсов (45, 500 мг/м 2 ). 14

Исследование, проведенное французской группой по изучению адъювантной терапии (French Adjuvant Study Group) с использованием эпирубицина (Э) вместо доксорубицина, но в комбинации с 5-фтороурацилом и циклофосфамидом, также касалось вопроса пороговой дозы и продолжительности лечения; в нем проводилось испытание двух различных доз эпирубицина, а именно 50 и 75 мг/м 2 , и различных сроков лечения (трех и шести курсов); 15 недавно были опубликованы результаты, полученные после 8 лет наблюдения за пролеченными больными 16 ; они подтвердили, что краткосрочное лечение (три курса) с использованием схемы, включавшей антрациклин, было менее эффективным.

Эти исследования показывают, что десять курсов лечения по своей эффективности аналогичны шести курсам; однако они также говорят о том, что слишком кратковременное лечение в дозах ниже пороговой не в состоянии достичь такой же эффективности.

Последовательно применяемые схемы

Онкологический институт в Милане впервые провел оценку различных химиотерапевтических программ с последовательным применением доксорубицина и CMF и их чередованием; было показано, что только применение доксорубицина с последующим использованием схемы CMF дает выраженные терапевтические преимущества для больных с поражением более трех подмышечных лимфатических узлов 17 .

Таким образом, Онкологический институт в Милане явился первым учреждением, в котором было показано, что адъювантная химиотерапия может быть далее улучшена путем соответствующего введения двух схем лечения, к которым отсутствует перекрестная резистентность, а именно доксорубицина и CMF.

Клиническая разработка ТАКСОЛА для лечения рака молочной железы

ТАКСОЛ (паклитаксел) обладает необычной и сложной химической природой, новым механизмом действия.

Подобно другим агентам, активным в отношении микротрубочек, ТАКСОЛ вызывает остановку клеточного цикла на стадии митоза. 18 Однако, в отличие от ядов, действующих на веретено деления, которые дестабилизируют микротрубочки, биологическая активность ТАКСОЛА обусловлена его свойством способствовать образованию микротрубочек. 19 Способность ТАКСОЛА вызывать полимеризацию тубулина в стабильные микротрубочки и индуцировать образование связок микротрубочек в клетках является уникальной характеристикой данного препарата.

В последнее время было показано, что ТАКСОЛ является исключительно эффективным в качестве индуктора фосфорилирования белка bcl-2 и апоптоза в резистентных к гормональной терапии положительных по маркеру bcl-2 клетках рака предстательной железы. 20 Далее, сообщалось о том, что ТАКСОЛ обладает антиангиогенной активностью, которая не связана с его цитотоксическим эффектом. Эта активность связана с реакцией эндотелиальных клеток на факторы ангиогенеза, причем ТАКСОЛ действует путем подавления клеточного хемотаксиса и инвазивности. 21

ТАКСОЛ является агентом, механизм действия которого отличается от механизма действия имевшихся ранее химиотерапевтических препаратов. Активность ТАКСОЛА при лечении рака молочной железы исходно была описана в четырех ранних испытаниях с использованием 24-часового вливания у больных с метастатическими формами рака молочной железы. 22-25

Уровень активности (процент ремиссий от 59 до 22%) зависит от объема ранее проводившейся терапии. В двух из названных испытаний противоопухолевое действие ТАКСОЛА наблюдалось у четко охарактеризованных больных с резистентностью к антрациклинам. 21,22 Сходный уровень противоопухолевого действия в этом контексте наблюдался также, когда ТАКСОЛ применялся в форме 3-часового вливания. 26,27

Читайте также:  Прививка от рака груди не делайте

В многоцентровом рандомизированном испытании ТАКСОЛА в дозе 175 мг/м 2 (3-часовые вливания) был достигнут лучший контроль опухоли по сравнению с дозой 135 мг/м 2 , причем эффективность была подтверждена у больных с метастатической формой заболевания, у которых предшествовавшая химиотерапия антрациклинами была неэффективна. 28

КЛИНИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ ПРИ АДЪЮВАНТНОЙ ТЕРАПИИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Исходное испытание

В 1994 году Группа В по раку и лейкемии (CALGB) вместе с другими тремя американскими кооперативными группами (ECOG, SWOG и NCCTG) начала крупномасштабное рандомизированное испытание по оценке эффектов лечения на выживание без признаков заболевания и общее выживание у больных раком молочной железы с затронутыми лимфатическими узлами (Межгрупповое исследование #0148, Исследование Бристол-Майерс Сквибб #СА 139-223).

Проведенные расчеты требовали, чтобы для достижения необходимой разрешающей способности в это исследование на протяжении 3 лет было включено 3000 больных, и за ними следовало наблюдать в течение еще 4 лет.

Схема испытания была основана на анализе данных через 4 года после завершения включения больных, когда можно было ожидать, что число рецидивов будет составлять 1800. Помимо этого, должны были проводиться предварительные анализы после 450, 900 и 1350 рецидивов. Эти анализы должны были докладываться только Комитету по мониторингу данных и безопасности.

Результаты первого предварительного анализа (после 453 рецидивов), полученные в марте 1998 г., были доложены на встрече Американского общества клинической онкологии (ASCO) в мае 1998 г.; результаты, представленные в настоящей публикации, пересмотрены и включают дополнительный материал, опубликованный в декабре 1998 г.

Исследование проводилось в 530 точках в США, в одной точке в Канаде и одной точке в ЮАР.

С мая 1994 г. по апрель 1997 г. в испытание было включено 3170 женщин, испытание проводилось при спонсорском участии Национального института рака в США (NCI) и было частью соглашения о совместном исследовании и разработке (CRADA) между NCI и компанией Бристол-Майерс Сквибб (BMS).

В соответствии со схемой испытания в отношении факторов (3х2) больных статистически случайным образом распределяли на одну из трех доз доксорубицина (60, 75 и 90 мг/м 2 ) в комбинации с циклофосфамидом (600 мг/м 2 ), всего четыре курса с интервалом в 3 недели, после чего или проводилось лечение ТАКСОЛОМ (175 мг/м 2 ) (АС+Т) на протяжении четырех курсов с интервалом 3 недели, или последующей химиотерапии не проводилось (АС) (Таблица 2).

Таблица 2. Схема факторного исследования

Больным, получавшим ТАКСОЛ, проводилась премедикация с помощью рекомендованного в настоящее время режима, включавшего стероиды и блокаторы Н1 и Н2 рецепторов. Применение гранулоцитного колониестимулирующего фактора (G-CSF) и ципрофлоксацина требовалось у больных, получавших дозу доксорубицина, составлявшую 90 мг/м 2 .

Тамоксифен должен был применяться на протяжении 5 лет у всех больных с опухолями, положительными по гормонорецепторам, начиная с 24-й недели или после завершения соответствующей схемы лечения, независимо от того, какой была эта схема.

Всем больным, у которых выполнялась сегментная мастэктомия, по завершении всей адъювантной химиотерапии проводилась лучевая терапия. Для больных в подгруппе АС облучение проводилось непосредственно после завершения АС терапии. Для больных в подгруппе АС+Т облучение проводилось непосредственно после завершения терапии ТАКСОЛОМ. Такая стандартная лучевая терапия проводилась по методике (дозы и поля), принятой в каждом из участвующих учреждений для такой группы больных.

Среди 3170 женщин, рандомизированных для участия в испытании, 49 прекратили свое участие перед началом лечения, а 3121 получили лечение: 1551 больная получила лечение по схеме АС, в том числе 515 больных получали доксорубицин в малых дозах, 523 в средних и 513 в высоких; 1570 больных находились на схеме лечения АС+Т, среди них 533 на малой дозе, 517 на средней и 520 на высокой дозе доксорубицина.

Больные включались в испытание в том случае, если у них имелась операбельная, гистологически подтвержденная аденокарцинома молочной железы и пораженные по данным гистологии подмышечные лимфатические узлы.

Больным требовалось полное (тотальное) хирургическое удаление всех опухолей путем модифицированной радикальной мастэктомии или путем сегментной мастэктомии в комбинации с удалением подмышечных лимфатических узлов.

Перед началом участия в испытании не должно было проводиться химиотерапии или лучевой терапии.

Возраст больных должен был составлять более 18 лет, а функциональный статус от 0 до 1 (CALGB/Zubrod), причем при наличии беременности или при грудном вскармливании ребенка больные к испытанию не допускались. Обязательными условиями включения в испытание были нормальная функция костного мозга, печени и почек, фракция выброса левого желудочка в нормальном диапазоне по данным стандартных лабораторных анализов, проведенных перед началом участия в испытаниях (в пределах 2 недель).

Серьезное сопутствующее заболевание исключало возможность участия в испытании.

Больных стратифицировали в зависимости от количества положительных лимфатических узлов: 1-3, 4-9 или более 10; их рандомизировали с равной вероятностью на одну из шести форм лечения.

В начале испытания больных подвергали тщательному клиническому и лабораторному обследованию; безопасность проводимого лечения оценивали в ходе каждого курса и перед очередным следующим курсом, при этом использовали расширенные критерии токсичности CALGB. В ходе испытания требования к сбору данных по безопасности были изменены, что привело к появлению трех когорт больных в зависимости от времени начала их участия в испытании:

  • Для ранней подгруппы (первые 325 больных) требовалось сообщение о токсических эффектах степени 2 или более высокой.
  • Для подгруппы больных, включенных в испытание в средние сроки, сообщения о токсических эффектах не требовались, но необходимо было предоставлять отчеты о побочных эффектах лекарственных средств. Однако, все токсические эффекты, о которых сообщалось добровольно, вводились в базу данных.
  • Для поздней подгруппы (больные рандомизированы после 15 июля 1996 г.) требовалось сообщать о токсических эффектах степени 4—5 (в отношении эффектов, связанных с кроветворением) и степени 3—5 (в отношении эффектов, не связанных с кроветворением) согласно новому варианту форм отчетности CALGB по токсическому действию лекарственных препаратов.

Рецидив заболевания определялся как наличие местного рецидива или отдаленных метастазов любой локализации или как летальный исход, обусловленный любыми причинами.

Больных наблюдали через каждые три месяца на протяжении первого года, каждые шесть месяцев на протяжении первых двух лет и затем ежегодно до наступления летального исхода.

Характеристики до лечения

В целом, характеристики больных до начала лечения были хорошо сбалансированы между подгруппами АС и АС+Т, как и между шестью конкретными протоколами лечения.

Для группы в целом средний возраст (медиана) на момент начала участия в испытании составлял 47 лет (Таблица 3).

Таблица 3. Характеристики больных

Почти две трети всех больных (62%) на момент начала лечения находились в пременопаузальном периоде; распределение в группах, назначенных на разные протоколы лечения, было сходным.

Две трети больных были подвергнуты модифицированной радикальной или радикальной мастэктомии в качестве наиболее обширной хирургической операции на молочной железе; приблизительно у одной трети больных было проведено удаление опухоли молочной железы или простая мастэктомия (Таблица 4). Примерно у половины больных (52%) размеры опухоли были от 2 до 5 см. Только у 13% больных размеры опухоли были более 5 см и у 35% не более 2 см.

Поражение лимфатических узлов (от одного до трех) на исходный момент отмечалось у 47% и 46% в группах, получавших схему АС и АС+Т, соответственно. Поражение от четырех до девяти узлов отмечалось у 42% больных в каждой группе, а у 13% больных было поражено не менее десяти узлов.

У двух третей больных (66%) опухоли давали положительный тест на рецепторы эстрогена или прогестерона (см. Таблица 4).

Таблица 4. Характеристики заболевания

4 курса: 1 раз в 3 недели 4 курса: 1 раз в 3 недели
Доксорубицин 60 мг/м 2
Циклофосфамид 600 мг/м 2 (АС 60)
Таксол 175 мг/м 2 — вливание 3 часа
Без ХТ
Доксорубицин 75 мг/м 2
Циклофосфамид 600 мг/м 2 (АС 75)
Таксол 175 мг/м 2 — вливание 3 часа
Без ХТ
Доксорубицин 90 мг/м 2
Циклофосфамид 600 мг/м 2 (АС 90)
Таксол 175 мг/м 2 — вливание 3 часа
Предшествующее хирургическое лечение
Важнейшее хирургическое вмешательство
Модифицированная радикал. мастэктомия/ радикальная мастэктомия 1035 (67) 1022 (65) 2057 (66)
Удаление опухоли 440 (28) 469 (30) 909 (29)
Простое удаление опухоли 57 (4) 64 (4) 121 (4)
Прочее 12 (1) 10 (1) 22 (1)
Только биопсия 6 (l) 5 «l) 11 (l)
Неизвестно 1 (l) (0) 1 (l)
Размер опухоли (по данным патолога)
Не более 2 см 544 (35) 552 (35) 1096 (35)
> 2 см, но не более 5 см 808 (52) 803 (51) 1611 (52)
> 5 cm 193 (12) 204 (13) 397 (13)
Неизвестно 6 (l) 11 (1) 17 (1)
Число позитивных лимфоузлов
1-3 722 (47) 727 (46) 1449 (46)
4-9 649 (42) 661 (42) 1310 (42)
10 и более 179 (12) 181 (12) 360 (12)
Неизвестно 1 (l) 1 «l) 2 «l)
Статус по рецепторам: Эстрогены
Положительный 903 (58) 937 (60) 1840 (59)
Отрицательный 640 (41) 623 (40) 1263 (40)
Неизвестно 8 (1) 10 (1) 18 (1)
Статус по рецепторам: Эстрогены и/или прогестерон
Положительный 1018 (66) 1048 (67) 2066 (66)
Прочее 533 (34) 522 (33) 1055 (34)

Из 1580 больных, рандомизированных на применение только схемы АС, 1551 больная получила схему АС, причем всего было выполнено 6079 курсов АС (97% больных завершило четыре курса АС).

Из 1590 больных, рандомизированных на схему АС+Т, 1570 больных получили АС компонент схемы (всего 6127 курсов; 96% больных завершили четыре курса на схеме АС); 1449 больных получили лечение ТАКСОЛОМ, всего было выполнено 5553 курса ТАКСОЛА (85% больных завершили четыре курса применения ТАКСОЛА).

На момент настоящего анализа все больные завершили запланированное в рамках испытания лечение. Завершение лечения схемой АС было связано с прохождением полного курса лечения (96% и 95% больных, получавших схемы АС и АС+Т, соответственно), инициативой больного (по 2% в каждой группе) и токсическими эффектами (по 1% в каждой из групп).

Основными причинами прекращения лечения ТАКСОЛОМ у больных на схеме АС+Т, помимо завершения лечения (92%), была токсичность препаратов (5%) и инициатива больного (1%).

Период свободный от признаков заболевания
На момент проведения анализа средний (медиана) срок наблюдения составлял 30,1 месяца; рецидивирование местного заболевания или отдаленных метастазов, а также летальный исход в отсутствие рецидива были зарегистрированы у 341 больной (22%) в группе АС и 283 больных (18%) в группе АС+Т.

В основу анализа периода бессимптомного выживания и общей выживаемости изначально была заложена модель пропорциональных интенсивностей Кокса со множественными переменными, связывающая ковариаты в период до начала лечения (число пораженных узлов, размеры опухоли по данным гистологии, статус в отношении менопаузы и статус в отношении эстрогеновых рецепторов) и режимы лечения (т.е. с включением ТАКСОЛА или без ТАКСОЛА, доза доксорубицина 60, 75 или 90 мг/м 2 ).

При использовании этой модели у больных, получавших АС, а затем ТАКСОЛ, наблюдалось 22% снижение риска рецидива заболевания по сравнению с больными, рандомизированными на лечение только по схеме АС (риск 0,78; 0,67—0,91при 95% ДИ; р=0022) (Таблица 5). Доза доксорубицина не оказывала достоверного воздействия на продолжительность периода без признаков заболевания (риск 0,98; 0,80—1,18 при ДИ 95%; р=0,80) (см. Таблица 5). Нескорректированный логарифмический ранговый критерий подтвердил, что продолжительность периода без признаков заболевания была заметно повышена у больных, получавших схему АС+Т (p=0,0026).

Таблица 5. Выживаемость без признаков заболевания (ВБПЗ) — регрессия по Коксу

Включение члена, описывающего взаимодействие между ТАКСОЛОМ и доксорубицином, в упомянутую выше модель Кокса не добавило какой-либо прогностической информации (р=0,19). Таким образом, какого-либо заметного взаимодействия между лечением ТАКСОЛОМ и доксорубицином в отношении продолжительности периода без признаков заболевания не наблюдалось.

В Таблице 6 приведены результаты сравнения схем АС и АС+Т в отношении продолжительности периода без признаков заболевания для различных подгрупп больных. Эти подгруппы определялись переменными, имеющими известное прогностическое значение при адъювантном лечении рака молочной железы, а именно количеством положительных лимфатических узлов, статусом в отношении эстрогеновых рецепторов, статусом в отношении эстрогеновых или прогестероновых рецепторов, размером опухоли и статусом в отношении менопаузы. Дополнительные подгруппы были сформированы по признаку применения тамоксифена после завершения химиотерапии в соответствии с протоколом.

Хотя исследование не обладало надлежащей разрешающей способностью для анализа подгрупп, представленных в Таблице 6, следует отметить, что отношения риска указывали в пользу подгруппы ТАКСОЛА для всех проанализированных подгрупп.

Таблица 6. Выживаемость без признаков заболевания (ВБПЗ) в подгруппах

513 68 496 78 0.65 (0.51-0.81) 0.0002

*Подгруппы формировали по признаку применения тамоксифена после завершения протокольной химиотерапии.

На момент проведения анализа средняя (медиана) продолжительность выживания составляла 30,1 месяца, причем в группе АС было 192 летальных исхода (12%) и 150 в группе АС+Т (10%).

При корректировке модели Кокса в отношении тех же ковариат, характеризующих предшествующий лечению период, что и при анализе продолжительности периода без признаков заболевания, лечение ТАКСОЛОМ давало сильную корреляцию с увеличенным общим сроком выживания (риск 0,74; 0,60—0,92 при ДИ 95%; р=0,0065). Этот показатель указывает на 26% снижение риска летального исхода для больных, рандомизированных в группу АС+Т, по сравнению с больными группы АС (Таблица 7). Доза доксорубицина не оказывала достоверного воздействия на общую продолжительность выживания (риск 0,93) (см. Таблица 7). Нескорректированный логарифмический ранговый критерий подтвердил, что общая выживаемость была значительно большей для больных, получавших лечение по схеме АС+Т (p=0,0076).

Внесение в модель Кокса члена, описывающего взаимодействие между ТАКСОЛОМ и доксорубицином,А для общего срока выживания не приводило к статистической достоверности (р=0,57). Таким образом, в отношении общей продолжительности выживания каких-либо взаимодействий между лечением ТАКСОЛОМ и доксорубицином не отмечалось.

В Таблице 8 дано сравнение схемы АС и схемы АС+Т по общим срокам выживания больных для различных подгрупп. Следует отметить, что хотя и в этом случае исследование не было специально спланировано в отношении своей разрешающей способности для анализа подгрупп, представленных в Таблице 8, соотношение риска говорит о преимуществе ТАКСОЛА для каждой из проанализированных групп.

Таблица 7. Общая выживаемость (ОВ) — регрессия по Коксу

Таблица 8. Общая выживаемость в подгруппах

*Подвыборки формировали по признаку применения тамоксифена после завершения протокольной химиотерапии.

В ходе испытания были проанализированы данные по безопасности проводимого лечения по всем получавшим лечение больным (3121 больная). Как описано в разделе 2.1, требования к отчетности о побочных эффектах были изменены в ходе проведения испытания, наиболее детальная отчетность требовалась для когорты из 325 больных, которые были включены в испытание первыми. Тем не менее, сведения о требующих отчетности побочных эффектах собирались и вводились в базу данных на протяжении всего хода испытания для всех больных. В базе данных имеются данные по безопасности на более чем две трети всей группы, подвергнутой лечению. По количеству больных, на которых поступили данные по безопасности, две схемы лечения были сходными. Кроме того, подвергались оценке поздние эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы и возможность возникновения второго злокачественного заболевания после проведения терапии.

Для оценки возможного влияния на безопасность проводимого лечения такого фактора, как добавление к схеме ТАКСОЛА, сравнивали профиль безопасности трех протоколов АС+Т и трех протоколов АС. Таким образом, данные по трем различным дозам доксорубицина объединялись вместе.

В анализе рассматривалась “наихудшая в расчете на больного” токсичность на протяжении всего периода лечения по схеме АС или АС+Т. Добавление четырех курсов ТАКСОЛА после лечения по схеме АС не было связано с увеличением тяжести токсических эффектов на систему кроветворения. Примерно у четверти всех больных сообщалось о лейкопении степени 4 (25% для АС и 24% для АС+Т); гранулоцитопения 4-й степени отмечена приблизительно у половины больных (48% для АС и 50% для АС+Т); тромбоцитопения тяжелой степени (3 или 4) наблюдалась у 11% всех больных в обеих группах; только у 8% больных в обеих группах отмечалась тяжелая анемия (степень 3 и 4) (Таблица 9).

Таблица 9. Гематологическая токсичность

Однако частота тяжелых токсических эффектов со стороны системы кроветворения была связана с дозой доксорубицина: при более высоких дозах токсичность была более высокой (данные не приведены).

В обеих группах наблюдались сходные тяжелые токсические эффекты, не относящиеся к системе кроветворения, за исключением некоторых эффектов, которые наблюдались в группе АС+Т и соответствовали тому, что ранее сообщалось для ТАКСОЛА в дозе 175 мг/м 2 , вводимого путем 3-часового вливания (Таблица 10).

Тяжелые реакции гиперчувствительности (в основном 3-й степени) отмечались у 2% всех больных (1% для АС и 2% для АС+Т).

Таблица 10. Негематологическая токсичность

Другие опубликованные исследования

При подготовке к настоящему исследованию группа CALGB провела крупномасштабное предварительное исследование на 172 больных. Было установлено, что ТАКСОЛ можно безопасно применять в дозе 175 мг/м 2 в форме 3-часовых вливаний после пяти курсов дозоинтенсивной адъювантной терапии по схеме АС (75 мг/м 2 доксорубицина и 2000 мг/м 2 циклофосфамида) 29 .

Как было сказано выше, центральное/главное испытание, которое являлось первым рандомизированным испытанием по применению ТАКСОЛА в рамках адъювантной терапии, началось в мае 1994 г. Результаты этого испытания появятся позднее. В настоящее время продолжается или недавно были закрыты для включения новых больных несколько других рандомизированных испытаний с использованием ТАКСОЛА для адъювантного лечения.

Результаты одного из таких предварительных испытаний недавно были опубликованы. Плотная в отношении доз (лечение с интервалом в 2 недели) последовательная адъювантная химиотерапия с использованием доксорубицина, ТАКСОЛА и цикслофосфамида была исследована на группе из 42 больных с пораженными лимфатическими узлами, причем были получены весьма многообещающие результаты. После 4-летнего срока наблюдения 78% больных, которые были подвергнуты лечению, свободны от признаков заболевания 28 .

Другая исследовательская группа независимо исследовала тот же самый “плотный в отношении доз” режим на 43 больных, первые результаты были представлены на встрече ASCO в мае 1998 г.; по их данным, 93% больных свободны от признаков заболевания при среднем сроке наблюдения (медиана), составляющем 15 месяцев 30 .

Текущие исследования

Как в США, так и в Европе начато несколько крупномасштабных рандомизированных испытаний по применению ТАКСОЛА для адъювантного лечения при раке молочной железы.

Большинство этих испытаний продолжается или только что были закрыты для дальнейшего включения больных. Поэтому их результаты еще не готовы для публикации.

Еще одна совместная группа (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Projects) начала крупномасштабное рандомизированное испытание с добавлением четырех курсов ТАКСОЛА в виде монотерапии в высоких дозах (225 мг/м 2 ) к стандартной схеме АС (60/600 мг/м 2 ) с интервалом в 3 недели, всего четыре курса. Это исследование было начато в августе 1995 г. и запись больных в него завершена в мае 1998 г., общее количество больных 2600 человек.

В США следующее после центрального испытания исследование Интергруппы по адъювантному лечению рака молочной железы было спланировано как исследование 2х2 факторов, нацеленное на установление оптимальной последовательности и графика введения трех препаратов нового “стандартного” режима (доксорубицин, ТАКСОЛ и циклофосфамид) при адъювантном лечении рака молочной железы. Больные получают АС с последующим применением ТАКСОЛА (что в настоящее время считается новым стандартом котроля) или же речь идет о последовательном применении доксорубицина, ТАКСОЛА и циклофосфамида, причем оба режима применяются с 3-недельными интервалами или с интервалом в 2 недели (режим плотных доз) с поддерживающей терапией цитокинами. В этом испытании принимают участие упомянутые выше группы: CALGB, ECOG, SWOG и NCCTG. Испытание было начато в декабре 1997 г., запись больных прекращена 31 марта 1999 г., общее количество рандомизированных больных составляет 1742 человека.

В Европе крупномасштабное проспективное рандомизированное исследование было начато в декабре 1996 г., его координатором является Институт онкологии в Милане. Перед этим испытанием было поставлено две задачи: оценить место ТАКСОЛА в адъювантной терапии и оценить влияние первичной (неоадъювантной) химиотерапии, включающей применение ТАКСОЛА, на длительность бессимптомного выживания и общую длительность выживания больных с раком молочной железы. В нескольких центрах европейских стран проводится запись больных в это испытание.

В контексте адъювантной терапии следует назвать еще несколько других европейских испытаний:

Начатое в Италии в ноябре 1996 г. исследование под названием MIG-5 посвящено оценке комбинации эпирубицин/ТАКСОЛ (90/175 мг/м 2 один раз в три недели, четыре курса) по сравнению со стандартной схемой FEC (600/60/600 мг/м 2 один раз в три недели, шесть курсов).

Греческая кооперативная группа начала в октябре 1997 г. рандомизированное испытание двух последовательных схем: (1) три курса эпирубицина (110 мг/м 2 ), затем три курса ТАКСОЛА (250 мг/м 2 ) и три курса CMF и (2) четыре курса эпирубицина (110 мг/м 2 ), затем четыре курса CMF.

В Германии продолжается три рандомизированных испытания с использованием последовательных или комбинированных, “плотных в отношении доз” схем с применением ТАКСОЛА. Первое из них (Renziehausen) посвящено сравнению комбинации эпирубицина (90 мг/м 2 ) и ТАКСОЛА (175 мг/м 2 ) (ЕТ) со стандартной схемой ЕС (60/600 мг/м 2 ); в обоих случаях курс лечения проводится раз в три недели. Еще одно испытание (Elling) посвящено сравнению той же комбинации ЕТ, однако применяемой с 2-недельными интервалами, со стандартной комбинацией ЕС, применяемой с 3-недельными интервалами. Последнее исследование (Mobus) посвящено сравнению плотного дозового протокола последовательного введения эпирубицина (150 мг/м 2 ), ТАКСОЛА (225 мг/м 2 ) и циклофосфамида (2,5 г) (один раз в две недели, каждый препарат на протяжении трех курсов), со стандартной комбинацией ЕС раз в три недели на протяжении четырех курсов.

ОПЫТ ПОСЛЕ ВЫПУСКА ПРЕПАРАТА НА РЫНОК

Первое разрешение на применение ТАКСОЛА было получено для вторичного лечения рака яичника. Первыми странами, в которых препарата был разрешен к применению, были США и Канада; 29 декабря 1992 г. они провели совместное рассмотрение данных регистрационного досье по ТАКСОЛУ. После положительной рекомендации, полученной от Комитета по запатентованным лекарственным препаратам (Committee for Proprietary Medicinal Products; CPMP), первая регистрация в странах Евросоюза произошла 20 сентября 1993 г. (в Голландии). В последующем препарат был разрешен для применения во всем мире; в частности, 13 декабря 1994 г. CPMP разрешил применять ТАКСОЛ для вторичного лечения рака молочной железы. Дополнительно было получено разрешение CPMP на использование ТАКСОЛА, полученного с помощью полусинтетического производственного процесса; кроме того, разрешено применения препарата для первичного лечения рака яичника и немелкоклеточного рака легкого.

Читайте также:  Какие продукты надо употреблять при раке груди

После регистрации препарата данные отчетов по безопасности препарата в плане надзора после выпуска ТАКСОЛА на рынок стали поступать регулярно. Данные по безопасности, полученные в разных странах мира на основании опыта после выпуска препарата на рынок и изучения ТАКСОЛА в рамках испытаний, подтверждают профиль безопасности ТАКСОЛА и его относительно хорошую переносимость. После первых 5 лет применения в странах Евросоюза (получено продление) на момент подготовки настоящего отчета проводится также подготовка пересмотренного отчета по безопасности (NL/H/47/1-2/W17). Названные отчеты не оказывают существенного влияния на оценку общего риска/положительных результатов, получаемых в результате терапии ТАКСОЛОМ.

КРИТИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА КЛИНИЧЕСКИХ ДАННЫХ

Исследование, о котором идет речь в настоящей публикации, представляет собой крупномасштабное проспективно-рандомизированное испытание по фазе III, запланированное по схеме 3х2; в нем исследуется влияние введения ТАКСОЛА в стандартной дозе после проведения комбинированной терапии доксорубицином/циклофосфамидом, а также влияние повышающихся доз доксорубицина в такой комбинации.

Это исследование будет первым крупномасштабным исследованием по адъювантному лечению рака молочной железы, в котором анализируется роль ТАКСОЛА, которое завершит набор запланированного количества больных и предоставит достаточный объем данных для составления полномасштабного отчета.

Исследование Интергруппы, проводившееся CALGB, ECOG, SWOG и NCCTG, проводится в соответствии с правилами надлежащей клинической практики опытными, хорошо себя зарекомендовавшими исследователями, работающими в 530 учреждениях. Группы CALGB, ECOG, SWOG и NCCTG являются ведущими кооперативными группами в США, которые выполнили большое количество исследований и испытаний.

В этом испытании в качестве стандартной контрольной терапии применяется четыре курса схемы АС (60 мг/м 2 доксорубицина и 600 мг/м 2 циклофосфамида). На момент начала испытания выбор схемы АС в качестве стандартного контроля представлялся естественным, поскольку предыдущая генерация испытаний кооперативной группы показала, что эта схема представляет собой оптимальную схему адъювантного лечения.

Хотя предыдущие исследования, выполненные на больных с метастазами, указывали на существование зависимости доза-эффект для доксорубицина, в данном исследовании адъювантной терапии заметного дозового эффекта доксорубицина не было. Кроме того, не наблюдалось заметных взаимодействий между дозой доксорубицина и использованием ТАКСОЛА; причем положительные результаты ТАКСОЛА отмечались при всех трех дозах доксорубицина. Это наблюдение соответствует результатам, полученным по применению ТАКСОЛА у больных с метастазами, активности ТАКСОЛА и отсутствию перекрестной устойчивости между ТАКСОЛОМ и антрациклинами, что является основой широкомасштабного применения ТАКСОЛА при лечении рака молочной железы. Конкретно, комбинация АТ (доксорубицин+ТАКСОЛ), эффективность и безопасность которой была установлена у больных с метастазами в рамках ранних испытаний, когда процент ремиссий составлял до 94%, а процент полных ремиссий до 41% [33], исследуется для лечения ранних стадий рака молочной железы. Французское рандомизированное исследование по неоадъювантному лечению рака молочной железы было закрыто в ранние сроки, поскольку комбинация АТ давала значительно больший процент полных ремиссий (по данным патоморфологического исследования) по сравнению с комбинацией АС [34].

В исследовании, о котором идет речь в настоящей статье, участвует довольно “молодая” популяция (62% в состоянии пременопазуы), а общий средний возраст (медиана) на момент начала участия в испытании составляет 47 лет. У половины больных имеется от одного до трех положительных лимфатических узлов, а у двух третей больных опухоли являются положительными по рецепторам для гормонов. Эти характеристики больных сходны с описанными ранее в исследованиях, проводившихся кооперативными группами в аналогичном направлении [11, 12, 35, 36].

Четыре курса ТАКСОЛА после химиотерапии на схеме АС обеспечивают снижение риска рецидивирования на 22% и уменьшает риск летального исхода на 26% по сравнению с химиотерапией на схеме АС.

Степень снижения риска за счет дополнительного назначения терапии ТАКСОЛОМ сходна со степенью снижения риска в результате применения полихимиотерапии в схеме адъювантного лечения [12]. Дополнительное снижение риска, обусловленное ТАКСОЛОМ, вероятно объясняется тем, что ТАКСОЛ не дает перекрестной резистентности при сочетании со схемой АС.

Более того, степень снижения риска за счет добавления ТАКСОЛА к схеме лечения при среднем (медиана) сроке наблюдения в 30 месяцев, поразительно похожа на результат, полученный в ходе первого, заранее запланированного промежуточного анализа в марте 1998 г., когда среднее время наблюдения (медиана) составляло 20 месяцев.

Исходный анализ, выполненный в марте 1998 г., проводился на срок, когда запись больных в испытание была прекращена уже в течение почти 1 года, и все больные завершили лечение по запланированным программам. Эти результаты были доложены на совещании ASCO в мае 1998 г. [37]: по сравнению со стандартной схемой АС, дополнительное назначение ТАКСОЛА приводило к снижению риска рецидивирования заболевания на 22% и к снижению риска летального исхода на 26%. В декабре 1998 г. среднее время наблюдения за больными (медиана) составляло 30 месяцев, и было зарегистрировано примерно на 50% больше дополнительных событий. Преимущество дополнительного лечения ТАКСОЛОМ оставалось поразительно стабильным по сравнению с применением стандартной схемы АС: снижение риска рецидивирования заболевания составляло 22%, а снижение риска летального исхода – 26%.

Исследование было спланировано для проведения анализа после 1800 рецидивов заболевания, что по имевшимся оценкам должно наступить через 4 года после закрытия испытания (ориентировочно в апреле 2001 г.). На основании данных, имеющихся на настоящий момент, статистики группы CALGB высказывают прогноз на указанную дату в отношении достоверных эффектов ТАКСОЛА или доксорубицина с использованием метода Байесовского прогнозирования. Среди 1000 модельных ситуаций эффект ТАКСОЛА был статистически достоверным (р>0,05) в 99% случаев и высоко достоверным (р>0,01) в 96% случаев. Таким образом, предсказательная вероятность убедительно указывает на то, что существующая в настоящее время достоверность эффекта ТАКСОЛА сохранится; представляется крайне маловероятным, что его значительное преимущество будет потеряно после дополнительных сроков наблюдения.

В настоящем испытании эффективность адьювантной химиотерапии, включающей и не включающей применение ТАКСОЛА, определялась по таким параметрам как продолжительность периода без признаков заболевания и общая выживаемость больных в подгруппах, хотя анализ подгрупп исходно не планировался. Подгруппы больных были сформированы на основании характеристик больных и заболевания, существенных для исхода лечения; к ним относятся размер опухоли, гормонорецепторный статус опухоли, статус в отношении менопаузы, количество положительных лимфатических узлов [8]. Снижение риска рецидивирования заболевания за счет ТАКСОЛА, для различных подвыборок варьировало от 7 до 32%, а уменьшение риска летального исхода от 10 до 34%. Ни для одной из подвыборок не было получено указаний на отрицательное воздействие ТАКСОЛА.

Для больных с опухолями, отрицательными по гормональным рецепторам, включение ТАКСОЛА в схему лечения приводило к большему снижению риска (отношение риска; hazard ratio [H.R.] 0,68) по сравнению с больными, имевшими опухоли, положительные по гормональным рецепторам (H.R. 0,92); хотя положительный результат от назначения ТАКСОЛА отмечался в обеих группах. Положительные опухоли были у двух третей больных, и на основании используемого протокола таким больным по завершении химиотерапии на 5-летний срок назначали тамоксифен. Включение ТАКСОЛА в схему лечения приводило к большему снижению степени риска у тех больных, которые не получали тамоксифен (H.R. 0,65) по сравнению с теми, которые получали тамоксифен (H.R. 0,94). Поскольку подавляющее большинство больных (93%) с рецепторположительными опухолями получали тамоксифен по завершении химиотерапии, трудно отделить вклад ТАКСОЛА и тамоксифена в подгруппе больных с положительными по гормональным рецепторам опухолями, и нельзя исключить возможное взаимодействие между ТАКСОЛОМ и тамоксифеном.

В 1998 г. при рассмотрении результатов совместной группы EBCTCG было показано, что полихимиотерапия эффективно увеличивает время до наступления рецидива заболевания и летального исхода безотносительно к дополнительному применению тамоксифена. Также было показано, что дополнительное снижение риска у больных, получавших адъювантную химиотерапию, является меньшим у больных с ГР-положительными опухолями (которым вероятно будет назначено лечение тамоксифеном) по сравнению с больными, имеющими ГР-отрицательные опухоли [12]; такие же результаты были получены и в настоящем исследовании, когда через 30 месяцев наблюдения положительный результат от добавления ТАКСОЛА к схеме лечения наблюдался в обеих группах, хотя величина его была разной.

Можно отметить, что добавление ТАКСОЛА давало положительный результат во всех группах больных с положительными лимфатическими узлами; приблизительно у половины больных было от одного до трех положительных лимфатических узлов, и у этих больных в результате добавления в схему лечения ТАКСОЛА отмечалось снижение риска рецидивирования заболевания на 28% и снижение риска летального исхода на 24%. У больных с 4-9 положительными лимфатическими узлами (42% от всей группы) снижение риска рецидивирования заболевания составляло 22%, а снижение риска летального исхода 34%. Только у 12% всех больных было 10 или более положительных лимфатических узлов, и соответственное снижение риска в результате дополнительного назначени ТАКСОЛА составляло 7% для рецидива заболевания и 10% для летального исхода.

При рассмотрении наиболее тяжелых токсических явлений в ходе исследования отметим, что добавление четырех курсов ТАКСОЛА после химиотерапии по схеме АС не вызывало добавочного усиления тяжести или частоты токсического эффекта на кроветворение. Процент тяжелых токсических эффектов в отношении системы кроветворения зависел, как можно было ожидать, от дозы доксорубицина.

Что касается токсических эффектов в отношении других систем организма, дополнительные тяжелые токсические эффекты, наблюдавшиеся на схеме АС+ТАКСОЛ (по сравнению со схемой АС), отмечались менее чем у 5% больных, эти эффекты соответствовали профилю безопасности ТАКСОЛА, применяемого в форме монотерапии, при стандартной дозе 175 мг/м 2 , вводимой путем 3-часовых вливаний, и включали реакции гиперчувствительности, нейросенсорные явления, артралгии и миалгии. В ходе периода наблюдения серьезные проблемы кардиологического характера наблюдались в сходном проценте случаев у больных в подгруппах, получавших схемы АС и АС+Т. Эти эпизоды зависели от дозы доксорубицина.

Многочисленные крупномасштабные рандомизированные испытания, а также обзор, опубликованный совместной группой EBCTG явились ключевыми факторами, определившими характер лечения ранних стадий рака молочной железы; на сегодняшний день такое лечение основывается на сочетании хирургии и лучевой терапии, а также на оптимальной адъювантной системной терапии (эндокринная терапия, химиотерапия или комбинация двух этих форм), целью чего является уничтожение заболевания на уровне микрометастазов. Роль адъювантной химиотерапии в плане снижения процента рецидивирования и повышения выживаемости у женщин с раком молочной железы на стадии высокого риска уже не является спорным вопросом, более того, широко признается роль антрациклинов в лечении этой группы больных [12]. Обзор, опубликованный в 1998 г. показал, что схема лечения с антрациклином дает несколько лучшие результаты по сравнению с обычной схемой CMF с точки зрения продолжительности периода без признаков заболевания и общей выживаемости [12]. В этом обзоре также было подтверждено, что более длительная адъювантная химиотерапия с использованием вышеназванной схемы, вероятно, не дает существенных дополнительных преимуществ.

Последовательное применение стандартной схемы лечения, включающей антрациклин, с последующим применением ТАКСОЛА в форме монотерапии в стандартных дозах зарекомендовало себя как дающее существенные преимущества в плане снижения риска рецидивирования и риска летального исхода по сравнению со стандартной схемой АС при лечении ранних стадий рака молочной железы. Как следует из результатов исследования, проведенного более чем на 3000 больных, оптимальная схема адъювантной терапии у больных с положительными лимфатическими узлами должна включать ТАКСОЛ.

Ряд имеющихся вопросов продолжает оставаться без ответа, ответы на них могут быть получены после завершения крупномасштабных рандомизированных испытаний; эти вопросы касаются включения новых агентов и определения оптимальных групп лечения; оптимальных доз и путей введения каждого препарата: речь идет о плотнодозовом, высокодозовом, комбинированном режиме, последовательном режиме; оптимальной продолжительности лечения; дополнительной ценности эндокринного лечения по отношению к химиотерапии.

Включение новых препаратов в схемы лечения должно быть сосредоточено на правильно подобранных группах больных: наилучшим примером является тирозин-киназа HER-2, выбранная в качестве мишени для лечения. Имеются данные, что гиперэкспрессия HER-2 является прогностическим фактором в отношении худшего исхода у больных с положительными подмышечными лимфатическими узлами и играет существенную роль в патогенезе рака молочной железы. Трастузумаб (Herceptin), человеческий вариант моноклонального антитела к 4D5, связывается с HER-2 с высоким сродством. Было показано, что трастузумаб активен в качестве монотерапии при лечении рака молочной железы у больных с гиперэкспрессией HER-2. От 20 до 30% всех первичных больных обнаруживают определенную степень гиперэкспрессии; трастузумаб был использован в этой группе больных в связи с его способностью повышать эффективность обычной химиотерапии при метастатической форме заболевания.Было показано, что его применение вызывает резкое увеличение процента ремиссий и увеличение продолжительности периода без признаков заболевания и общей выживаемости больных при комбинации с ТАКСОЛОМ [38]. В настоящее время ведутся исследования по адъювантной схеме лечения, целью которых является определение ценности добавления трастузумаба к новой стандартной схеме лечения (АС с последующим применением Т) у больных с гиперэкспрессией HER-2.

Вопрос оптимальной последовательности применения препаратов решается в настоящем исследовании, проводимым Интергруппой под руководством CALGB, путем сравнения схемы А-Т-С со схемой АС-Т как в плотнодозовом варианте, так и в варианте раз в три недели, как представлено в Разделе 2.3. В этом исследовании, безусловно, будет получен ответ на некоторые вопросы относительно оптимальной последовательности применения препаратов, оптимальных доз и графика их введения.

С моей точки зрения, настоящая публикация четко определяет место ТАКСОЛА в адъювантном лечении рака молочной железы у больных с положительными лимфатическими узлами.

По данным настоящего крупномасштабного проспективного рандомизированного испытания, применение ТАКСОЛА после стандартной комбинации АС в контексте адъювантного лечения хорошо переносится больными и дает заметное увеличение периода без признаков заболевания, а также общей выживаемости больных. Добавление ТАКСОЛА к схеме лечения обеспечивает снижение риска рецидивирования заболевания на 22% и снижение риска летального исхода на 26% по сравнению со схемой АС. Доза доксорубицина оказывает минимальное воздействие как на продолжительность периода без признаков заболевания, так и на общую выживаемость.

Введение ТАКСОЛА в дозе 175 мг/м 2 путем 3-часовой инфузии после стандартной комбинированной схемы следует рекомендовать для адъювантного лечения рака молочной железы у больных с положительными лимфатическими узлами.

ЛИТЕРАТУРА
1 Muller Jensen OM, Esteve J, Muller H, et al. Cancer in the European Community and its member states. European J Cancer 1990; 26(11/12): 1167-1256.
2 La Vecchia C, Negri E, Levi F, et al. Cancer mortality in Europe: Effects of age, cohort of birth and period of death. European J Cancer 1998; 34(1):118-141.
3 Cancer Facts and Figures — 1997, American Cancer Society.
4 Hermanek P, Sobin LH. TNM classification of malignant tumors. Springer, Berlin, 1987.
5 Fisher B, Gebhardt MC. The evolution of breast cancer surgery: Past, present, and future. Seminars Oncology 1978; 5:385-394.
6 Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Systemic treatment of early breast cancer by hormonal, cytotoxic, or immune therapy; 133 randomized trials involving 31000 recurrences and 24000 deaths among 75000 women. Lancet 1992; 339(8784):1-15.
7 Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Systemic treatment of early breast cancer by hormonal, cytotoxic, or immune therapy; 133 randomized trials involving 31000 recurrences and 24000 deaths among 75000 women. Lancet 1992; 339(8785):71-85.
8 Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Effects of adjuvant tamoxifen and of cytotoxic therapy on mortality in early breast cancer. New England J Medicine 1988; 319(26):1681-1692.
9 Goldhirsch A, Glich JH, et al. Meeting highlights: International consensus panel on the treatment of primary breast cancer. J of the National Cancer Institute 1998;90(21):1601-1608.
10 Bonadonna G, Valagussa P. Dose-response effect of adjuvant chemotherapy in breast cancer. New England J Medicine 1981; 304(1):10-15.
11 Wood WC, Budman DR, Korzun AH, et al. Dose and dose intensity of adjuvant chemotherapy for stage II, node-positive breast cancer. New England J Medicine 1994; 330(18): 1253-1259.
12 Fisher B, Brown AM, Dimitrov NV, et al. Two months of doxorubicin-cyclophosphamide with and without interval reinduction therapy compared with 6 months of cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in positive-node breast cancer patients with tamoxifen-nonresponsive tumors: Results from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-15. J Clinical Oncology 1990; 8(9): 1483-1496.
13 Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Polychemotherapy for early breast cancer: An overview of the randomized trials. Lancet 1998; 352:930-942.
14 Henderson IC, Gelman RS, Harris JR, et al. Duration of therapy in adjuvant chemotherapy trials. NCI Monographs 1986; 1:95-98.
15 Fumoleau P, Devaux Y, Vo Van ML, et al. Premenopausal patients with node-positive resectable breast cancer: Preliminary results of a randomized trial comparing 3 adjuvant regimens: FEC 50×6 cycles vs FEC 50×3 cycles vs FEC 75×3 cycles. Drugs 1993; 45(Suppl. 2):38-45.
16 Fumoleau P, Bremond A, Kerbrat P et al. Better outcome of premenopausal node-positive (N+) breast cancer patients (pts) treated with 6 cycles vs 3 cysles of adjuvant chemotherapy: eight year follow-up results ofFASGOl. Proc ASCO 1999; 18:67a (abstract No 252).
17 Buzzoni R, Bonadonna G, Valagussa P, et al. Adjuvant chemotherapy with doxorubicin plus cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in the treatment of resectable breast cancer with more than three positive axillary nodes. J Clinical Oncology 1991; 19(12):2134-2140
18 SchiffPB, Horwitz SB. TAXOL stabilized microtubules in mouse fibroblast cells. Proc Natl. Acad. Sci. USA. 1980; 77(3):1561-1565.
19 SchiffPB, Fant J, Horwitz SB. Promotion of microtubule assembly in vitro by TAXOL. Nature 1979; 277:665-667.
20 Haldar S, Chintapalli J, Croce CM. TAXOL induces bcl-2 phosphorylation and death of prostate cancer cells. Cancer Research 1996; 56:1253-1255.
21 Belotti D, Vergani V, Drudis T, Borsotti P, Pitelli MR, Viale G, et al. The microtubule-affecting drug paclitaxel has antiangiogenic activity. Clin Cancer Research 1996; 2:1843-1849.
22 Reichman BS, Seidman AD, Crown JPA, et al. Paclitaxel and recombinant human granulocyte colony-stimulating factor as initial chemotherapy for metastatic breast cancer. J Clinical Oncology 1993; 11(10): 1943-1951.
23 Holmes FA, Walters RS, Theriault RL, et al. Phase II trial of Taxol, an active drug in the treatment of metastatic breast cancer. J of the National Cancer Institute 1991; 83(24):1797-1805.
24 Seidman AD, Norton L, Reichman BS, et al. Preliminary experienced with paclitaxel (TAXOL ® ) plus recombinant human granulocyte colony-stimulating factor in the treatment of breast cancer. Seminars in Oncology 1993; 20(4 Suppl 3):40-45.
25 Abrams JS, Vena DA, Baltz J, et al. Paclitaxel (Taxol) activity in heavily treated metastatic breast cancer (MBC). Proceedings of the 8th NCI-EORTC Symposium on New Drugs and Cancer Therapy. Annals of Oncology 1994; abstract No. 4.
26 Munzone E, Capri G, Demicheli R, et al. Proceedings from the 7th European Conference on Clinical Oncology and Cancer Nursing, Jerusalem, Israel 1993; abstract No. 413.
27 Seidman AD, Barrett S, Hudis C, et al. Three hour TAXOL infusion as initial (I) and as salvage (S) chemotherapy of metastatic breast cancer (MBC). Proceedings ofASCO 1994; 13:66 (abstract no. 65).
28 Nabholtz HM, Gelmon K, Bontenbal M. Randomized trial of two doses of TAXOL in metastatic breast cancer: An interim analysis. Proceedings ofASCO 1993; 12(60 (abstract no. 42).
29 Demetri GD, Berry D, Norton L, et al. Clinical outcomes of node-positive breast cancer patients treated with dose-intensified Adriamycin ® /cyclophosphamide (AC) followed by Taxol® (T) as adjuvant systemic chemotherapy (CALGB 9141). Proceedings ofASCO 1997; 16:143a (abstract no. 503).
30 Windsor S, Burtness B, Holsten B, et al. Adjuvant sequential dose intense doxorubicin, paclitaxel and cyclophosphamide (ATC) for high risk breast cancer. Proceedings of ASCO 1998; 17:183a (abstract no. 705).
31 Fisher B, Anderson S, Wickerham L, et al. Increased intensification and total dose of cyclophosphamide in a doxorubicin-cyclophosphamide regimen for the treatment of primary breast cancer: Findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-22. J. Clinical Oncology 1997; 15(5):1858-1869.
32 Budman DR, Berry DA, Cirrincione CT, et al. Dose and dose intensity as determinants of outcome in the adjuvant treatment of breast cancer. J. of the National Cancer Institute 1998; 90(16):1205-1211.
33 Gianni L, Munzone E, Capri G et al. Paclitaxel by 3-hour infusion in combination with bolus doxorubicin in women with untreated metastatic breast cancer: high antitumor efficacy and cardiac effects in a dose-finding study. J Clin Oncol 1995; 13(11):2688-99.
34 Dieras V, Fumoleau P, Romieu G, et al. A randomized, parallel study of doxorubicin/TAXOL® (paclitaxel) (AT) and doxorubicin/cyclophosphamide (AC) as neoadjuvant treatment of breast cancer. Abstracts — General sessions of the 21st Annual San Antonio Breast Cancer Symposium — December 12-15, 1998. Breast Cancer Research and Treatment 1998; 50(3):233 (abstract no. 25).
35 International Breast Cancer Study Group. Duration and reintroduction of adjuvant chemotherapy for node-positive premenopausal breast cancer patients. J of Clinical Oncology 1996; 14(6): 1885-1894.
36 Levine MN, Bramwell VH, Pritchard KI, et al. Randomized trial of intensive cyclophosphamide, epirubicin, and fluorouracil chemotherapy compared with cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in premenopausal women with node-positive breast cancer. J of Clinical Oncology 1998; 16(8):2651-2658.
37 Henderson IC, Berry D, Demetri G, et al. Improved disease-free (DFS) and overall survival (OS) from the addition of sequential paclitaxel (T) but not from the escalation of doxorubicin (A) dose level in the adjuvant chemotherapy of patients (PTS) with node-positive primary breast cancer (BC). Proceedings of ASC 1998; 17:101 (abstract no. 390A).
38 Norton L, Slamon D, Leyland-Jones B, et al. Overall Survival (OS) advantage to simultaneous chemotherapy (Crx) plus the humanized Anti-HER monoclonal antibody herceptin (H) in HER-2-overexpressing (HER+) metastatic breast cancer (MBC). Proceedings ASCO 1999; 18:127a (abstract no. 483).

источник