Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы

Жіночий лікар №5 2008, стр.8

Рак молочной железы (РМЖ) занимает ведущее место в структуре онкологической заболеваемости женского населения большинства экономически развитых стран мира. Это обуславливает актуальность и важность поиска и разработки новых методов противоопухолевого лечения. Из-за большой распространенности в мире и первого места в структуре злокачественных новообразований у женщин, проблема рака молочной железы является наиболее актуальной в современной онкологии. В последнее время во всем мире наблюдается повышение заболеваемости и смертности от РМЖ. Ежегодно в мире регистрируется больше 1 млн. новых случаев РМЖ. Особенно высокие показатели заболеваемости отмечены в США, Канаде, Франции, Израиле, Швейцарии, Прибалтийских странах. Наиболее низкие — в Японии, среднеазиатских и африканских странах. По данным Американского Национального общего онкологического реестра (NCCN), в США в 2005 году зарегистрировано 211240 новых случаев РМЖ, погибло от РМЖ 40410 женщин (SEER, 2005). Каждая 28 женщина в США умирает от РМЖ, а каждая 8 — рискует заболеть. В странах СНГ ежегодно регистрируется 510000 случаев РМЖ. Смертность женщин от РМЖ за последние 10 лет выросла больше, чем в 2,5 раза и заняла первое место. Анализ динамики поражения населения Украины злокачественными новообразованиями свидетельствует о росте уровня заболеваемости РМЖ за период с 1993-2003 гг. от 40,0 до 60,9 на 100 тыс. населения, или больше чем в 1,5 раза. Согласно уточненным данным Национального канцер регистра Украины, в 2003 г. зарегистрировано 15787 новых случаев РМЖ, общее количество умерших от РМЖ среди женского населения составила 7869, что составляет 30,6 на 100 тыс.

Выявление РМЖ во время профилактических осмотров в целом по стране остается низким, а показатель запущенности (IIIБ — IV ст.), который является ведущим критерием качества диагностики, наоборот — высоким. Реальный путь улучшения результатов лечения опухолей молочной железы — ранняя, а в ряде случаев — доклиническая диагностика. Решить эту проблему можно только при условии применения комплексных методов диагностики.

Диагностика РМЖ состоит из 2-х этапов: первичная и уточненная. К первичной относится самоосмотр пациенток и осмотр врачами других специальностей. Первым этапом является детальный сбор анамнеза жизни и заболевания, осмотр и пальпация. При сборе анамнеза необходимо обратить внимание на:
• Перенесенные и сопутствующие заболевания печени, щитовидной железы, половых и других органов и систем, которые могут вызвать ряд гормональных нарушений в организме и обусловить возникновение опухолевого процесса в молочных железах
• Гинекологический и репродуктивный анамнез
• Сексуальную функцию
• Социально-бытовую характеристику и профессиональные факторы
• Наследственность

Таким образом, первичная диагностика клинических форм РМЖ во время внимательной и тщательной трактовки выявленных изменений, позволяет многим больным с распространенными формами заболевания поставить правильный диагноз. Но при начальных формах заболевания, клиническая оценка характера патологического процесса в молочной железе бывает затруднительной. В этом случае на помощь врачу приходят инструментальные и лабораторные исследовательские приемы, т.е. уточняется диагноз.

Одним из ведущих методов диагностики разных форм РМЖ является рентгенологическое (маммография) и ультразвуковое исследование (УЗИ). Маммография — рентгенологическое исследование молочных желез. Это наиболее эффективный метод ранней диагностики патологии МЖ, который дает возможность выявить очаг опухоли от 0,3 см и косвенные признаки начинающегося патологического процесса, а также дифференцировать злокачественные и доброкачественные новообразования. Особую актуальность метод маммографии приобретает при использовании стереотаксических приставок, которые дают возможность проводить пункционную биопсию в случае опухолей in situ (т.е. при скоплении микрокальцинатов и наличии косвенных признаков злокачественного роста), в то время когда все другие методы не могут проявить патологии и уточнить природу изменений в молочной железе.

После обзорной и прицельной маммографии при необходимости (наличии патологической секреции из соска) проводится дуктография — рентгенологическое исследование контрастированных молочных протоков. Кровянистый и серозный характер выделений является абсолютным показанием к дуктографии. При помощи методики можно выявить пристеночные разрастания в протоках (рак или папилломатоз), уточнить локализацию очага, оценить распространение процесса. Наиболее современное исследование состояния молочных протоков — микроэндоскопическое, которое дает возможность выявить узелки до 0,1 мм.

У женщин младше 35 лет при скрининге чаще применяется УЗИ молочных желез. Комплексное ультразвуковое исследование молочной железы в современной онкологической практике относится к основным методам скрининговой диагностики. Этот метод, который включает традиционное исследование в В-режиме, а также цветное допплеровское картирование, разрешает не только оценить структуру новообразования, но и его отношение к окружающим анатомическим структурам, а также особенности внутриопухолевой васкуляризации. Информативность, безвредность, возможность многоразового применения определяют лидерство данного метода в скрининговой диагностике. В маммологии метод является незаменимым для:
• Исследования «рентгенологически плотных» молочных желез у молодых женщин
• Дифференциальной диагностики кистозных и солидных образований
• Изучения структуры и васкуляризации внутриполостных вегетаций
• Выявления степени распространения процесса на лимфатические узлы
• Исследования локализации опухолевого очага в недоступных для рентгеновской маммографии участках молочной железы.

Нужно отметить, что после операции в 6-9 % случаев возникает рецидив заболевания, а большинство опухолевых узлов при этом локализованы возле операционной зоны. Таким образом, мониторинг послеоперационной зоны также является приоритетом комплексного УЗИ.

Весьма перспективным и высокоинформативным методом диагностики является магнитно-резонансная томография (МРТ), однако через высокую дороговизну у нас в стране она не получила широкого применения при первичной диагностике, а в основном применяется для оценки степени распространенности заболевания в целом.

Одно из важных мест занимает иммунорадиоферментная диагностика — выявление опухолевых маркеров. Изменение их концентрации зависит от возникновения и роста злокачественной опухоли. К ним относятся белки группы СА (Сarbohydrate Antigen) CA 15-3; РЕА (раково-эмбриональный антиген); МРА (муциноподобный раково-ассоциированный антиген) и др. Завершающим этапом диагностики является цитологическое и морфологическое (гистологическое) исследование. Морфологическая верификация необходима при любом подозрении на злокачественный процесс в молочной железе. Сегодня наиболее информативным является выполнение трепан-биопсии опухолевого образования в молочной железе.

Биологические факторы также имеют существенное прогностическое значение и разрешают прогнозировать ответ на лечение. К биологическим факторам относятся возраст или состояние репродуктивной функции, количество пораженных региональных лимфоузлов, состояние рецепторов эстрогенов и прогестерона, количество пролифелирующих раковых клеток и экспрессия НЕ 2/neu. На стадиях I, II, IIIA биологические факторы дают иногда более точную прогностическую информацию, чем размеры опухоли. На современном этапе рядом с традиционным, большое значение отводится иммуногистохимическому стадированию РМЖ. В основе метода иммунодиагностики злокачественных опухолей молочной железы лежит специфика экспрессии ряда генов, которые присущи только эпителиальным клеткам.

Современным и важным методом является иммуногистохимическая диагностика. При РМЖ практическое значение имеет определение эстрогеновых рецепторов (ER), прогестероновых рецепторов (Pg), HER-2/new (c-erb-2) (аналог рецепторов к факторам роста, продукт онкогена), мутации генов-супрессоров p53, BRCA-1, BRCA-2 (Brest Cancer genes). Метод разрешает прогнозировать течение заболевания и обосновать целесообразность применения гормонотерапии, химиотерапии и дополнительного противоопухолевого лечения. Адекватная оценка степени распространенности опухолевого процесса, прогноза течения заболевания является одним из путей повышения эффективности лечения РМЖ. Исследование ЕR и Рg в клетках РМЖ важно для определения эффективности применения гормонотерапии, а онкобелка HЕ-2/neu (c-erb-2) — для прогнозирования течения опухолевого процесса и адекватного назначения полихимио- и таргетной терапии. Онкобелок HЕ-2/neu — является гликопротеином, по структуре похожим на рецепторы эпидермального фактора роста. При внутренне протоковом гистотипе РМЖ частота его выявления равняется 90 %. Ген, который кодирует онкобелок, локализуется в 17-й хромосоме. Иногда его экспрессию обнаруживают в неопухолевой ткани МЖ. В 20-30 % всех случаев РМЖ обнаруживают повышенную, сравнительно с неопухолевой тканью, экспрессию белка HЕ-2/neu в злокачественных клетках. Отмечено, что при наличии в клетках положительных рецепторов стероидных гормонов и отсутствии гиперэкспрессии HЕ-2/neu, независимо от размера опухоли и состояния лимфатических узлов, течение РМЖ более благоприятно, а при отсутствии рецепторов стероидных гормонов и наличии гиперэкспрессии HЕ-2/neu — более агрессивно.

Актуальным методом современной диагностики является выявление сторожевых (сигнальных) лимфатических узлов. Концепция сторожевых лимфоузлов дает возможность отбора пациентов для соответствующего хирургического лечения РМЖ. Считается, что ближайшие региональные лимфоузлы, которые отводят лимфу из первичной опухоли, являются первыми узлами, которые получают обсеменение лимфогенными метастатическими клетками. Опухолевые клетки диссеминируют последовательно, и так называемые прыжки метастазов бывают чрезвычайно редко. В наше время можно утверждать, что метод выявления сторожевых лимфоузлов имеет высокую точность.

Таким образом, диагностика РМЖ, хотя и не представляет значительных трудностей, должна строиться на всесторонней и полной оценке клинических, лабораторных, инструментальных и морфологических данных. Это дает возможность избрать адекватную лечебную тактику и максимально улучшить ранние и отдаленные результаты терапии.

Важным моментом является активная санитарно-просветительская работа относительно самоосмотра молочных желез и разъяснение необходимости раннего обращения в специализированные центры. Из-за плохо организованной санитарно-просветительской работы большинство женщин с проблемами в молочных железах просто не знают куда идти, к кому обращаться, да и вдобавок боятся онкологических учреждений и калечащих операций. Одной из важнейших функций маммологических и онкологических учреждений должно стать улучшение санитарно-просветительской работы среди населения и медиков с целью убеждения в целесообразности регулярного обследования молочных желез. Эффективную пропаганду медицинских знаний нужно считать одной из организационных форм ранней диагностики и, как следствие, снижение смертности от РМЖ.

Главным критерием эффективности специальных методов лечения РМЖ является влияние на показатели выживаемости пациенток. Как известно, прогностическими факторами выживания при РМЖ являются, прежде всего, характеристики первичной опухоли. Известно около 60 факторов прогноза, но практическое значение имеют размеры опухоли, частота поражения регионарных лимфоузлов, состояние гормональных рецепторов опухоли, ее пролиферативная активность. Степень распространенности опухолевого процесса имеет основное значение, как для прогнозирования течения болезни, так и для планирования адекватного комплекса лечебных мероприятий. Общая пятилетняя выживаемость в Украине в 2000 году составляла 48,8 %, в 2003 году — 55 %. К сожалению, этот показатель хуже, чем в развитых странах. Даже общая 20-летняя выживаемость больных США выше, чем пятилетняя в Украине. Одна из причин этого — распределение первичных больных по стадиям: до сих пор в нашей стране больше 40 % женщин имеют местно-распространенный РМЖ (в США — 8%).

Выбор метода лечения РМЖ на современном этапе определяется стадией опухолевого процесса, клинической формой РМЖ, возрастом и общим состоянием больных, гистологической структурой опухоли (степенью злокачественности), уровнем рецепторов стероидных гормонов (эстрогенов и прогестерона), иммуногистохимическими показателями и т.д. Наиболее перспективным лечением больных РМЖ сейчас считается комплексный метод, который включает применение операции вместе с консервативными методами специального провоопухолевого лечения.

Несмотря на широкий спектр методов, которые используются в лечении больных РМЖ, решающим остается хирургическое вмешательство. Условием успешного лечения РМЖ является правильное установление стадии заболевания. При начальных стадиях процесса хирургический метод остается основным и наиболее эффективным. При применении комплексной терапии операция также остается важнейшим звеном лечения. В зависимости от порядка использования относительно операции, консервативные методы применяют или в адьювантном режиме (направленном против небольшого количества клеток микрометастазов), или в неоадьювантном, которое проводится до начала лечения с целью девитализации и предотвращения распространения опухолевых клеток. На современном этапе лечения РМЖ большое значение придается неоадьювантным методам. Это терапевтические влияния, которые выполняются в предоперационном периоде при местно-распространенных опухолевых процессах в самостоятельном варианте или в комбинации. В Украине вопрос неоадьювантных методов лечения особенно актуален, так как среди впервые выявленных случаев заболевания местно-распространенные формы РМЖ диагностируются более чем в 50 % больных.

Отличительной особенностью современных лечебных мер для больных РМЖ является осуществление органосохраняющих операций, особенно у больных с ранними стадиями и репродуктивного возраста. Дополнительное использование лучевой и химиотерапии позволило заменить расширенную радикальную операцию менее объемной и травматической. Удаление молочной железы и обеих грудных мышц приводит к деформации грудной стенки со стороны операции, затруднению подвижности в плечевом суставе, окклюзии подключичной вены, лимфостазу верхней конечности. Все эти отрицательные моменты способствуют развитию психогенной травмы у больных, мешают социальной реабилитации и возвращению к обычной работе.

В последние годы, в связи с внедрением реконструктивных операций, требования к оперативному вмешательству еще больше повысились. Операции сейчас проводятся с минимальной травматизацией тканей при соблюдении всех принципов радикализма. Одной из теоретических предпосылок, которые оправдывают сокращение объема хирургического вмешательства, является концепция, согласно которой течение РМЖ напоминает системное заболевание, и поэтому прогноз зависит не столько от объема хирургического вмешательства, сколько от назначения системной противоопухолевой терапии. Важным является также темп роста опухоли, который указывает на степень ее агрессивности. Клинические наблюдения указывают, что при увеличении размеров первичной опухоли увеличивается ее агрессивность.

В большинстве зарубежных клиник проведение органосохраняющих методов названо «консервативным» лечением, так как основной акцент отводится методам консервативной терапии после сохраняющих операций. В начале внедрения методов «консервативного» лечения РМЖ объем операций ограничивался только секторальной резекцией, потом увеличился до квадрантэктомии МЖ с удалением регионарного лимфоколлектора. Но термин «консервативное» лечение сохранился и даже закрепился за всеми вариантами органосохраняющих вмешательств. Современные исследования в области хирургии рака молочной железы посвящены вопросам уменьшения объема оперативного вмешательства без снижения радикальности, с целью минимизации инвалидизирующего влияния операции при достижении локального контроля над заболеванием. Это направление становится все больше обоснованным и целесообразным. Использование методов комбинированного лечения, направленных на сохранение органа, создает психологическое, косметическое и социальное преимущество, сокращает количество койко-дней, повышает качество жизни оперированных, снижает показатели инвалидности и повышает число трудоспособных больных среди радикально оперированных. Все это имеет большое социально-экономическое и народно-хозяйственное значения для Украины.

Существенным образом расширить возможности использования органосохраняющих операций не только при начальных стадиях, но и при местно-распространенных формах РМЖ, позволяет повышение эффективности химио- и лучевой терапии (ЛТ). Основное преимущество применения ЛТ заключается в том, что этот метод разрешает расширить показания для органосохраняющих операций. Облучение после органосохраняющих операций снижает частоту регионарных рецидивов в МЖ и на грудной стенке. ЛТ целесообразно применять после выполнения органосохраняющих операций у молодых больных. Остается невыясненным, в каких случаях можно не назначать облучение больным преклонного возраста. На сегодняшний день ЛТ, как самостоятельный способ лечения РМЖ, применяется только при отказе больной от операции, или наличии абсолютных противопоказаний к ней. ЛТ, как компонент локального лечения используется в виде перед- и послеоперационного влияния. Чаще всего ЛТ применяется при наличии поражения регионарных лимфоузлов. На современном этапе возможности дальнейшего повышения эффективности ЛТ путем увеличения дозы облучения, как это делалось раньше, практически исчерпаны. В качестве альтернативных методов предоперационного противоопухолевого влияния постепенно стали шире использовать химиотерапию и гормонотерапию. Тем не менее, использование ЛТ в комплексном лечении РМЖ остается актуальным при выполнении органосохраняющих операций.

На сегодняшний день существует больше 30 разных схем химиотерапии, которые основываются на органотропности препаратов и на индивидуальной чувствительности опухолей к лечению. При невозможности определения индивидуальной чувствительности опухолей, к схеме ХТ включают препараты, которые действуют на разные фазы клеточного цикла. Главной причиной неэффективности лечения считается резистентность опухоли к противоопухолевым препаратам. Цитостатики, к которым нечувствительны опухолевые клетки, угнетают противоопухолевую резистентность организма, что способствует стимуляции роста резистентных клонов и быстрому развитию отдаленных метастазов. Итак, повышение эффективности ХТ состоит в преодолении множественной медикаментозной резистентности, и в повышении чувствительности клеток опухоли к противоопухолевым препаратам.

Особое распространение при лечении РМЖ приобрела неоадьювантная полихимиотерапия (ПХТ), которая также разрешает расширить показания к выполнению органосохраняющих операций. Потенциальными преимуществами неоадьювантной ПХТ считают: уменьшение биологической активности раковых клеток, как в опухоли, так и отдаленных микрометастазах, создание благоприятных условий для проведения операции, снижение возможности генерализации РМЖ, возможность определения чувствительности опухоли. Современный стандарт лечения РМЖ состоит в применении 3-6 курсов неоадьювантной химиотерапии.

Оптимизация цитотоксической терапии РМЖ является одним из наиболее перспективных направлений улучшения результатов лечения. Разработки, которые ведутся в этой области, дают возможность потенцировать эффективность ХТ за счет: во-первых, создания новых химиопрепаратов (ХП); во-вторых, усовершенствования методов транспорта препаратов к опухоли; в-третьих, применения многокомпонентных режимов в высоких дозах; в-четвертых, использования модификаторов ХТ и, в-пятых, назначения индивидуализированных химиотерапевтических режимов.

Недостаточный терапевтический эффект при системном введении ХП, поражение не только опухолевой, но и нормальных тканей, высокая токсичность ХТ при внутривенном введении обусловили необходимость использования методов регионарной ХТ. Проведение внутриартериальной ХТ путем селективной катетеризации сосудов, которые питают опухоль и ее регионарные метастазы, имеет много преимуществ перед системной ХТ.

Актуален метод адьювантной системной полихимиотерапии (противоопухолевого послеоперационного лечения). Попадание опухолевых клеток вследствие хирургического вмешательства в циркулирующую кровь считается одним из важнейших факторов, способных ухудшить результаты лечения РМЖ и нуждается в применении методов уничтожения гематогенных микрометастазов. Теория «минимальной послеоперационной остаточной болезни» говорит о сохранении в организме больных злокачественных клеток (после удаления основной опухоли), которые не определяются клиническими и инструментальными методами и могут быть причиной дальнейшего образования метастазов. Применение адьювантной системной терапии чаще всего приводит к отсрочке (иногда многолетней) прогрессирования заболевания.

Гормонотерапия также занимает одно из центральных мест в комплексном лечении РМЖ. Заболеваемость женщин РМЖ возрастает, начиная с возраста 40 лет, и снижается после 70 лет. Указанный период совпадает с гормональными изменениями, которые происходят в организме женщины. В результате многочисленных экспериментальных и клинических исследований было доказано, что нарушение обмена и баланса эстрогенов может приводить к развитию РМЖ. Сегодня эстрогены считают главными факторами онкогенеза опухолей молочной железы. Большинство злокачественных опухолей МЖ для поддержки своего роста нуждаются в эстрогенах и гибнут при отсутствии последних. Задача гормонотерапии — снизить продукцию эстрогенов или нормализовать их баланс и блокировать их влияние на клетки опухоли. В менопаузе основным источником эстрогенного синтеза становятся жировая клетчатка, мышцы, кожа. Биосинтез эстрогенов происходит путем конверсии андрогенов в эстрогены с помощью фермента ароматазы. На современном этапе при лечении РМЖ четко выделились два главные направления гормонотерапии. Первый — в репродуктивном возрасте — применение андрогенов или агонистов и антагонистов гонадотропин-рилизинг-гормона, которые методом обратной связи снижают синтез половых гормонов и пролактина. Второй — в менопаузальном возрасте — применение ингибиторов ароматазы и снижение уровня остаточных эстрогенов.

Нужно подчеркнуть, что гормонотерапии никогда не отводилась роль самостоятельного лечения при операбельных формах РМЖ. Она получила общее признание лишь в качестве составляющей комплексной терапии. Основным критерием для назначения гормонального лечения больных РМЖ является наличие на поверхности опухолевых клеток рецепторов к эстрогенам и прогестерону. Исследование эффективности гормонотерапии показало, что опухоли, клетки которых экспрессируют гормональные рецепторы, имеют чувствительность к ней в 65-70 % случаев. Считается, что если в опухоли выявлено больше чем 10 % клеток, которые экспрессируют рецепторы гормонов, ее следует считать чувствительной к гормонам. Около 20 % опухолей молочной железы, несмотря на наличие гормональных рецепторов, нечувствительны к действию гормонов, и, наоборот, в 15 % случаев при отсутствии гормональных рецепторов наблюдается положительный эффект от применения гормонотерапии.

Важной причиной неудовлетворительных результатов лечения больных РМЖ являются нарушения функционального состояния иммунной системы. В их основе — распространенность опухолевого процесса и применение агрессивных методов лечения. На протяжении продолжительного времени внимание исследователей привлекает перспектива использования в лечении больных РМЖ иммунотерапии (ИТ). Ее цель — иммунореабилитация больных во время и после проведения противоопухолевого лечения, а также угнетение роста или уничтожение остаточных злокачественных клеток путем активации системы естественного противоопухолевого иммунитета.

В последнее время возрос интерес к использованию противоопухолевых вакцин в лечении онкологических заболеваний. Последние экспериментальные исследования указывают на положительные результаты применения вакцинотерапии при лечении некоторых злокачественных новообразований. Рядом с разработкой новейших вакцин с помощью современных методов генной и клеточной инженерии (пептидных противоопухолевых вакцин и вакцин, изготовленных на основе аминокислотных последовательностей), важным направлением исследований считается создание гомо- и аутовакцин на основе опухолевых клеток, которые теоретически содержат весь спектр антигенов, присущих конкретной опухоли. Основываясь на результатах клинических испытаний, высказывается мысль, что именно такие вакцины наиболее подходят для индивидуализированной иммунотерапии.

В пролиферации и метастазировании рака важную роль играет ангиогенез. Ангиогенез — это процесс, который регулируется действием про- и антиангиогенных факторов или сигналов. В патологических условиях, таких, как продуцирование опухолью проангиогенных ростовых факторов, ангиогенез обуславливает формирование собственной сосудистой сети, которая способствует росту опухоли. При отсутствии кровоснабжения опухоль получает кислород и питательные вещества лишь путем диффузии, при этом ее размеры не могут превысить 1-2 мм в диаметре. Опухоль остается в «спящем» состоянии пока в ней не начнется рост кровеносных сосудов из близко расположенных капилляров (ангиогенез). Начало ангиогенеза («ангиогенное переключение») ведет к быстрому росту и метастазированию опухоли.

Согласно теории «естественной истории» опухолевого роста, формирование метастазов начинается с началом ангиогенеза, т.е., после того, как количество опухолевых клеток превысит 10 3 , а диаметр опухоли — 0,5 см. Сроки клинического проявления метастазов индивидуальны, они зависят, прежде всего, от такого показателя, как время удвоения объема опухоли. Определено, что и через 10 лет после лечения, у больных, которые имели опухоль до 0,5 см в диаметре, частота развития отдаленных метастазов может составлять 9 %. Установлено, что регионарные лимфоузлы не являются механическим барьером для опухолевых клеток, как это считалось раньше, а лимфогенная и гематогенная диссеминация происходят одновременно.

В отличие от нормальных сосудов, кровеносные сосуды опухоли имеют структурные и функциональные аномалии. Они не имеют перицитов — клеток, которые функционально связаны с сосудистым эндотелием — и наличие которых важна для стабилизации и созревания сосудистых структур. Кроме этого сосудистая сетка опухоли извилиста и хаотична, а сосуды имеют повышенную проницаемость, которая оказывает содействие росту опухоли.

На современном этапе известно, что ангиогенез — это комплекс процессов, которые последовательно обеспечивают взаимодействие между клетками сосудов, митогенами и компонентами экстрацелюлярного матрикса. Независимо от природы ангиогенеза (эмбриональный, воспалительный, репаративный, опухолевый), неоваскуляризация имеет несколько последовательных стадий: расширение существующих сосудов с увеличением их проницаемости; разрыв базальной мембраны; миграция эндотелиальных клеток в периваскулярную ткань стромы по направлению к источнику ангиогенного стимула (в виде ростка, который состоит из клеток с послабленными межклеточными контактами); пролиферация эндотелиальных клеток на верхушке ростка; формирование сосуда с образованием канала внутри сформированного ростка, синтез новой базальной мембраны, слияние новообразовавшихся сосудов и начало кровотока.

Неоангиогенез и апоптоз опухоли рассматриваются как два наиболее важных маркера прогноза течения заболевания и чувствительности к противоопухолевой терапии. Неоваскуляризация часто коррелирует с биологической агрессивностью и злокачественностью опухолей, она зависит от кинетических особенностей новообразования. Наибольшая активность ангиогенеза наблюдается при переходе предрака в рак. Количество сосудов в опухоли коррелирует с прогрессированием болезни: чем выше васкуляризация, тем хуже прогноз. Результаты проведенных исследований дают основания планировать противоопухолевую терапию с учетом факторов васкуляризации злокачественного новообразования, применять антиангиогенную терапию. Проведенные экспериментальные и клинические исследования последних лет подтвердили значимость антиангиогенной терапии, как важной составляющей противоопухолевого лечения.

Итак, для лечения РМЖ применяют все известные в клинической онкологии методы, а именно — хирургический, который до сих пор остается основным; химиотерапию с различными режимами и путями введения ХП (внутривенный, внутриполостной, внутрилимфатический, внутриартериальный и пероральный); лучевую терапию с различными режимами облучения; гормоно- и иммунотерапию. Изменения, нашего понимания проблем РМЖ на рубеже веков были подытожены в речи Umberto Veronesi (январь, 2005) на 9-й Международной конференции в Сан-Галлене:
• Расширенные операции прогрессивно уступают местом органосохраняющим
• Удаление только пораженных регионарных лимфоузлов
• Сокращаются объем и сроки лучевой терапии
• Планирование системного лечения рекомендуется осуществлять на основе факторов прогноза и чувствительности к химио- и гормонотерапии
• На первый план выходят индивидуализация противоопухолевого лечения и повышение качества жизни

источник

23 сентября мы отмечаем Всемирный день борьбы с раком груди. Это один из самых распространенных видов злокачественных опухолей — на него, по данным ВОЗ, приходится 16% всех случаев рака. Сегодня в России рак молочной железы находится на втором месте по заболеваемости. В прошлом году этот диагноз получили 70,6 тысяч россиян. MedAboutMe выяснял, что нового мир узнал о раке за последние годы.

Рак молочной железы — это целая группа из примерно 30 заболеваний, которые нельзя лечить одинаково. Объединяет их одно: злокачественными становятся клетки железистой ткани молочной железы. Каждая разновидность РМЖ требует специальной терапии.

За последние 5 лет показатель заболеваемости раком груди увеличился на 16% и продолжает расти. Врачи считают, что это говорит не о росте доли РМЖ среди других видов рака, а об улучшении качества диагностики.

Лучшим методом визуализации РМЖ по-прежнему остается маммография. Индийские ученые нашли способ улучшить качество диагностики рака. Они разработали классификацию аномалий в тканях груди на основе GLCM (матрица совпадения уровней серого). Это позволяет значительно уменьшить «помехи» при обработке маммограмм и лучше видеть разницу между доброкачественными и злокачественными тканями.

Средний возраст женщин, которые впервые получили такой диагноз — 61 год. Доля пациенток, у которых рак груди был выявлен на I и II стадиях, составляет почти 70%, а еще 10 лет назад этот показатель равнялся 62%. То есть сегодня врачи находят болезнь на более ранних стадиях, когда шансов на выздоровление больше.

Мужчины тоже болеют РМЖ, но намного реже. Если у женщин рак груди составляет 20% от общего числа заболеваний раком, то для мужчин этот же показатель не превышает 1%. Лечат его у обоих полов одинаково.

Благодаря именитым женщинам, не побоявшимся рассказать о своей болезни на весь мир, сегодня все знают о существовании определенных мутаций, которые значительно повышают риски заболевания. Речь идет о генах BRCA1, BRCA2, tP53, NBS1 и CHECK. Доля пациентов, у которых причиной РМЖ стали генетические нарушения, не превышает 3-10%. Наибольшую известность получили гены BRCA (название представляет собой сокращение от BReast CAncer — рак молочной железы, англ.).

Эти гены ученые называют «хранителями генома». Известно, что в нашем теле под воздействием внешних и внутренних факторов постоянно происходят мутации, поломки ДНК. Мы не замечаем их и спокойно живем свою долгую здоровую жизнь благодаря встроенным в наше тело механизмам восстановления поврежденной ДНК. Как известно, она состоит из двух нитей, и если поврежден участок на одной из них, то в качестве шаблона для починки (репарации ДНК) используется другая нить. Этот процесс называется гомологичной рекомбинацией. Его можно сравнить с использованием резервной версии операционной системы, которая позволяет восстановить утраченные во время поломки компьютера файлы.

Именно гены BRCA отвечают за процесс гомологичной рекомбинации. Мутации этих генов уменьшают их способность координировать вопросы починки «поломанной» ДНК, а это приводит к тому, что мутации начинают быстро накапливаться и повышается риск развития рака.

Исследование, проведенное учеными Йельского университета, показало, что 80% обладателей мутаций генов BRCA не знают о своем уязвимом положении. При этом более половины женщин (55-65%) с мутацией гена BRCA1 заболеют раком молочной железы еще до достижения ими 70 лет, а 39% получат рак яичников. Если же мутации обнаруживаются в обоих генах, то риски развития РМЖ и рака яичников будут максимальны. Так было в случае с Анджелиной Джоли, которая предпочла избавиться от обоих органов, а не дожидаться, когда они станут представлять опасность для жизни.

Изучение работы генов BRCA — одно из перспективных направлений как диагностики, так и лечения РМЖ. В России, как и во всем мире, идет постепенное продвижение тестирования на мутации BRCA1 и BRCA2 для всех женщин старше 18 лет. Только что закончилась программа бесплатного обследования на наличие мутаций генов BRCA, которая на протяжении 2,5 месяцев работала в поликлиниках Москвы.

Лечение любого рака — это всегда сборка пазла с непредсказуемым до конца результатом. Каждый год ученые узнают о новых и новых нюансах поведения раковых опухолей. Показательна история про РМЖ, эстроген и «злой» белок.

На днях ученые из онкоцентра Университета штата Вирджиния сообщили, что в развитии рака деятельное участие может принимать фермент циклофилин А (CypA). Он регулирует процессы естественного созревания молочных желез, выработки молока, а заодно и развития опухолевых клеток при раке молочной железы. Сейчас ученые ищут способ неполной деактивации циклофилина А, чтобы останавливать рак, но при этом сохранить способность молочной железы к выработке молока. Пока этого уже удалось добиться у мышей, больных РМЖ.

До 80% злокачественных опухолей молочной железы относятся к эстроген-зависимым. Это значит, что опухолевые клетки буквально усеяны рецепторами к главному женскому половому гормону эстрогену. Именно эстроген активирует процессы роста опухоли.

Но, как известно, степень опасности раковой опухоли определяется ее способностью давать метастазы — новые очаги рака в других частях тела. Источником метастаз становятся опухолевые клетки, которые расползаются по телу человека. Одни клетки раковой опухоли двигаться не могут — их внутренний скелет из актина не позволяет им этого сделать. Но если им удается перестроить свой актиновый каркас — они приобретают способность к перемещению.

Эстроген усиливает рост опухоли, но он не влияет на процессы метастазирования. Зато на них влияет белок EVL (его название в английском языке читается как evil — зло). Несмотря на «говорящее» название, EVL ограничивает способность клеток эстрогеновых опухолей к перестройке цитоскелета и к образованию метастаз.

Ученые обнаружили, что препарат для химиотерапии РМЖ тамоксифен останавливает рост эстроген-зависимых опухолей, но угнетает действие белка EVL — и тем самым дают возможность опухолевым клеткам пуститься в путешествие, разнося рак по телу. Теперь, объясняют исследователи, осталось научиться управлять всеми этими процессами одновременно.

По данным австралийских ученых из Института медицинских исследований Гарвана, некоторые первичные опухоли молочной железы влияют на иммунную систему так, что образования метастаз (вторичных опухолей) не происходит. Сейчас ученые ищут возможность управлять этими способностями первичных опухолей.

Сегодня все большей популярностью пользуются идеи прецизионной медицины, суть которых заключается в том, чтобы назначать химиотерапию с учетом индивидуальных особенностей онкологического пациента. Для некоторых видов рака легких, кожи и молочной железы проводится генетическое тестирование, чтобы потом на его основе подобрать максимально эффективные химиопрепараты.

Но ученые указывают, что прецизионная медицина сегодня годится только для 9-15% людей, а подобранные индивидуальные методы лечения помогают только половине из них. Результаты масштабного исследования, проведенного несколько лет назад, показали, что прецизионная медицина не смогла помочь 93% пациентов из тысячи, принявших участие в исследовании.

Так что пока в отношении индивидуального подбора лекарств для химиотерапии по результатам секвенирования генома мы находимся в самом начале пути, не стоит особо рассчитывать на успех, обращаясь к врачам, предлагающим лечение методами прецизионной медицины.

источник

Дата публикации: 12.02.2019 2019-02-12

Статья просмотрена: 59 раз

Тевосян С. Т., Борисов Н. В., Груздева Е. С. Современная диагностика рака молочной железы // Молодой ученый. — 2019. — №7. — С. 142-143. — URL https://moluch.ru/archive/245/56508/ (дата обращения: 14.06.2019).

На долю рака молочной железы (РМЖ) приходится около 23 % всех заболеваний онкологического профиля. Ежегодно в мире регистрируется свыше 1 000 000 случаев выявления данной патологии. Согласно данным статистики, заболевает каждая 8 женщина, умирает каждая 30. Высокая частота встречаемости нозологии предполагает наличие эффективных методов диагностики, способных обнаружить патологию на ранних этапах развития [3,4].

В наши дни имеется большой объём диагностических мероприятий, которые позволяют обнаружить рак молочной железы. Однако всё больше внимания уделяется индивидуализированным подходам, например, генетическому скринингу [2].

Злокачественная пролиферация клеток, обусловленная наследственными особенностями, встречается в 5–10 % случаев и обычно ассоциирована с поражением яичников (до 10–15 %). Подобный вариант отличается билатеральным, множественным поражением, ранним развитием (около 44 лет) и высокой выживаемостью пациентов [2,4].

Чаще всего к развитию рака молочной железы приводят мутации в генах BRCA 1, BRCA 2, CHEK 2, NBS 1. Частота встречаемости описанных генов приведена в таблице 1 [4,5].

Частота встречаемости генов, ответственных за развитие рака молочной железы

Название гена

Частота встречаемости уздоровых лиц

Частота встречаемости убольных, имеющих признаки наследственного рака молочной железы

Частота встречаемости услучайных больных раком молочной железы

Частота встречаемости улиц сраком яичников

Раннее выявление мутаций описанных генов имеет важное диагностическое значение. Например, герминальные мутации одного из аллелей генов BRCA1 обуславливают манифестацию рака молочной железы к 50 годам — в 75 % случаев, к 70 годам — в 90 % [4].

Важно отметить, что примерно 1 % от всех случаев рака молочной железы, по мнению А. В. Быкова, приходится на мужчин. У носителей гена BRCA 2 вероятность клинической манифестации составляет около 6 % (почти в 200 раз выше, чем в общей популяции). У женщин с данным геном риск появления онкопатологии со стороны молочных желёз равен 50–85 %, яичников — 10–15 % [5].

Самым часто применяемым методом диагностики является маммография. Она позволяет выявить подозрительные участки молочной железы на ранних этапах развития для их последующего более детального исследования (биопсия). Однако данный способ позволяет обнаружить образования размером не менее 5–10 мм, которые, ввиду достаточно больших размеров, не всегда характеризуются положительным прогнозом [6].

Остро встаёт вопрос о выборе эффективного набора диагностических мероприятий при обнаружении на маммограммах подозрительных локальных образований. До недавнего времени существовало два основных подхода: выполнение эксцизионной биопсии (секторальная резекция) и динамическое наблюдение, однако второй вариант вполне может закончиться поздней диагностикой рака. При этом, около половины всех биопсий приходится на доброкачественные образования [1].

Для того, чтобы свести ошибки к минимуму применяются биопсия под контролем ультразвука или стереотаксическая биопсия. Под контролем ультразвукового датчика можно реализовать не только тонкоигольную аспирационную биопсию, но и трепан-биопсию [6].

Под контролем УЗИ обычно выполняются биопсия относительно крупных образований (более 5 мм в диаметре), которые удобно зафиксировать в процессе выполнения диагностических мероприятий. Трепан-биопсия (под рентгеновским контролем) используется при наличии явных признаков злокачественного процесса (очаги повышенной плотностью, наличие кальцинатов, деформация тканей молочной железы), при этом берётся около 6–10 образов ткани [6].

Взятие образцов с применением лучевых методов диагностики имеет следующие важные преимущества: низкий уровень травматизма, отсутствие анестезии и госпитализации пациента, низкая частота развития осложнений, отсутствие косметических дефектов и остаточных изменений в тканях [6].

Таким образом, существует большое количество методов диагностики рака молочной железы, позволяющих выявить заболевание на ранних этапах развития. Однако важное значение должно отводится обнаружению мутаций отдельных генов (BRCA 1 и 2) с целью последующего пристального наблюдения, так как частота развития онкопатологии у подобных лиц находится на крайне высоком уровне. Выявлений мутаций генов также позволяет заподозрить наличие онкопатологий у ближайших родственников. На данную особенность следует уделять большое внимание практикующим врачам и организаторам здравоохранения.

1. Беришвили, А. И. Особенности течения первичной отёчно-инфильтративной формы рака молочной железы / А. И. Беришвили, К. П. Лактионов // Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. — 2010. — № 3. — С.75–81.
2. Имянитов, Е. Н. Наследственный рак молочной железы / Е. Н. Имянитов // Практическая онкология. — 2010. — № 4. — С. 258–266.
3. Корженкова, Г. П. Скрининг рака молочной железы / Г. П. Корженкова, Л. Н. Курдюкова, О. В. Иванкина // Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. — 2014. — № 1. — С.53–56.
4. Онкогенетика и рак молочной железы / В. П. Харченко [и др.] // Вестник РУДН. Серия: Медицина. — 2006. — № 2. — С. 120–128.
5. Проблема рака молочной железы / А. В. Быкова [и др.] // Сибирский онкологический журнал. — 2011. — № 4. — С. 64–69.
6. Семиглазов, В. Ф. Скрининг рака молочной железы / В. Ф. Семиглазов, В. В. Семиглазов // Практическая онкология. — 2010. — № 2. — C. 59–62.

источник

Актуальность проблемы и распространенность заболевания

РМЖ в структуре онкологических заболеваний женщин занимает 1‑е место, составляя 19,5 %, причем заболеваемость постоянно растет. Так, в 1980 году число больных, учтенных онкологическими учреждениями Российской Федерации с впервые установленным диагнозом на 100 тыс.

В странах Европы регистрируется ежегодно 180 000 новых случаев рака этой локализации, а в США – более 130 000. При этом число заболевших увеличивается в каждой стране, прибавляя ежегодно 1–2%. Таким образом, в XXI веке, если подобный рост заболеваемости РМЖ сохранится, будет преодолен рубеж в 1 000 000 случаев в год.

Несмотря на то, что опухоли молочной железы относятся к новообразованиям наружной локализации, а орган легко доступен для исследования, рак I–II стадии диагностируется лишь у 57,6 % пациенток, причем смертность на первом году с момента установления диагноза составляет 12,6 %. Таким образом, больные с распространенными формами рака молочной железы составляют 42,4 %. Анализ причин запущенности, проведенный онкологическим институтом им. П. А. Герцена, показал, что в значительной степени это связано с низкой медицинской культурой населения. При этом 42 % пациенток из этого контингента всеми способами откладывали свой визит к врачу, мотивируя это занятостью, семейными обстоятельствами, неблагоприятной ситуацией на работе и т. п., 10,9 % больных откровенно заявляли, что они боялись идти к врачу, 6,5 % – занимались самолечением, что нередко приводило к быстрому прогрессированию заболевания. Однако в 32,5 % случаев запущенность опухоли оказалась целиком на совести врачей общей лечебной сети, ввиду их низкой онкологической грамотности и отсутствия онкологической настороженности. У 51,7 % больных от момента появления первых клинических признаков РМЖ до установления диагноза проходит от 1 до 6 месяцев.

География распространения РМЖ также неоднородна. Наибольший уровень заболеваемости отмечен у женщин, живущих на Гавайях, в Британской Колумбии и Калифорнии. В этих районах показатель заболеваемости составляет 80–90 случаев на 100 тыс. женщин. Наименьшее число случаев приходится на Японию, где РМЖ встречается в 12–15 случаях на 100 тыс. женщин. В Восточной Европе ежегодно выявляется 40–60 случаев на 100 тыс. женщин. Неоднородно представлена заболеваемость и в различных социальных слоях. Так, по данным финских авторов, наибольший риск развития РМЖ отмечается у представительниц высокого социального класса. В Италии смертность от РМЖ в более развитых северных регионах страны более чем в 2 раза превышает таковую в южных сельских районах.

Среди административных территорий РФ самая высокая заболеваемость отмечается в Республике Северная Осетия (49,5 на 100 тыс. чел.), Санкт‑Петербурге (49,0), Магаданской области (48,2), Москве (46,4). Таким образом, для жителей Санкт‑Петербурга и Северо‑Западного региона России эта проблема является особенно актуальной.

Молочная железа – это орган репродуктивной системы женщин. Поэтому среди причин возникновения рака на первом месте стоят дисгормональные нарушения, обусловленные дисфункцией яичников, надпочечников, щитовидной железы, гипоталамуса. Механизмы дисгормональных расстройств, приводящие к развитию РМЖ, пока окончательно не изучены. Однако отмечается четкая связь между заболеваемостью раком молочной железы и деторождением. Так, коренные жители Средней Азии, Забайкалья и Крайнего Севера в отличие от проживающих там русских не пользуются противозачаточными средствами, не делают абортов, рожают в более молодом возрасте, имеют больше повторных родов и длительное время кормят детей грудью. Заболеваемость РМЖ у этой категории женщин наименьшая в стране. Защитная роль лактации против РМЖ состоит в уменьшении эстрогенной активности в этот период, а также в том, что с молоком из молочной железы выводятся химические канцерогены и мутантные клетки. По данным американских авторов, женщина, родившая впервые в 18 лет, имеет втрое меньший риск заболеть РМЖ, чем женщина, впервые родившая в 35 лет. Ранняя первая беременность способствует резкому увеличению продукции одного из трех эстрогенов – эстриола, который является продуктом метаболизма эстрадиола и эстрона и тормозит канцерогенное воздействие последних. С другой стороны, поздние первые роды (после ЗСМ‑0 лет) приводят к резкому повышению уровня эстрадиола, что может способствовать развитию РМЖ. С ростом числа родов в сыворотке крови снижается уровень пролактина, избыток которого может действовать на молочную железу как канцероген.

Многие больные связывают появление у них в молочной железе злокачественной опухоли с различными психическими травмами, то есть с различными стрессовыми ситуациями. Это легко понять, если учесть, что такой стресс сопровождается выбросом в кровь кортикоидов, обладающих иммуносупрессивными свойствами.

До 25 % женщин, страдающих РМЖ, отмечают в анамнезе механическую травму пораженной железы.

Среди кровных родственников больных женщин РМЖ встречается в 8,5 раза чаще, чем во всей популяции.

Многие авторы указывают, что риск заболевания РМЖ увеличивается в 3,5 раза среди женщин, в анамнезе которых три и более аборта. Желтое тело в полной мере расцветает во время беременности. После прерывания беременности оно продолжает длительное время функционировать, вследствие чего в организме происходят изменения в гормональном балансе, сопровождающиеся преобладанием процессов пролиферации.

В развитии дисгормональных нарушений значительную роль играют воспалительные процессы в малом тазу и, в первую очередь, воспалительные заболевания придатков матки, которые могут быть причиной грубых структурных и функциональных нарушений гипофизарно‑яичниковой оси.

Классификация рака молочной железы

Согласно Международной классификации выделяются следующие гистологические формы злокачественных опухолей молочной железы эпителиального происхождения:

а) внутрипротоковая карцинома;

а) инвазивная протоковая карцинома;

б) инвазивная протоковая карцинома с преобладанием внутрипротокового компонента;

в) инвазивная дольковая карцинома;

з) аденоидная кистозная карцинома;

и) секретирующая (юношеская) карцинома; к) апокриновая карцинома;

л) карцинома с метаплазией:

3) Болезнь Педжета (рак соска молочной железы).

В молочной железе могут также встречаться смешанные соединительнотканные и эпителиальные злокачественные опухоли (филлоидная кистозная карцинома, карциносаркома), смешанные опухоли, происходящие не из тканей молочной железы (опухоли мягких тканей, опухоли кожи, опухоли гематопоэтической и лимфоидной ткани), а также неклассифицируемые опухоли.

Стадии рака молочной железы классифицируются по международной системе TNM, разработанной Международным противораковым союзом. В соответствии с этой классификацией оцениваются следующие характеристики опухоли: Т – первичная опухоль, N – метастазы в регионарные лимфатические узлы, М – отдаленные метастазы.

Классификация TNM Международного противоракового союза (2010 г., седьмое издание). Т – первичная опухоль.

ТХ – недостаточно данных для оценки первичной опухоли.

ТО – первичная опухоль не определяется.

Tis – преинвазивная карцинома: интрадуктальная или лобулярная карцинома in situ , болезнь Педжета соска без наличия опухолевого узла (болезнь Педжета, при которой пальпируется опухолевый узел, классифицируется по его размерам).

Т1 – опухоль до 2 см в наибольшем измерении.

T1mic – (микроинвазивная) до 0,1 см в наибольшем измерении.

Т1а – до 0,5 см в наибольшем измерении.

T1b – до 1 см в наибольшем измерении.

T1e – до 2 см в наибольшем измерении.

Т2 – опухоль до 5 см в наибольшем измерении.

ТЗ – опухоль более 5 см в наибольшем измерении.

Т4 – опухоль любого размера с прямым распространением на грудную стенку или кожу (грудная стенка включает в себя ребра, межреберные мышцы, переднюю зубчатую мышцу, но без грудных мышц).

Т4а – распространение на грудную стенку.

Т4Ь – отек (включая «лимонную корочку») или изъязвление кожи молочной железы, или сателлиты в коже молочной железы.

Т4с – признаки, перечисленные в 4а и 4Ь.

T4d – воспалительная форма рака. (Воспалительная форма рака молочной железы характеризуется диффузным утолщением кожи с плотными краями, обычно без подлежащей пальпируемой массы. Если биопсия кожи отрицательна и нет локализованной опухолевой массы, при патологической классификации употребляется категория рТХ, а при клинической – T4d. При оценке категории рТ определяется инвазивный компонент. Втяжение кожи, ретракция соска или другие кожные изменения, за исключением относящихся к Т4Ь и T4d, могут оцениваться как Tl, Т2, ТЗ, не влияя на классификацию).

N – регионарные лимфатические узлы.

Как уже указывалось, регионарными для молочной железы являются две группы лимфатических узлов:

• подмышечные (на стороне поражения), к которым относят лимфатические узлы, располагающиеся вдоль подмышечной вены и ее

притоков, а также интрамаммарные, интерпекторальные (Роттера), апикальные и подключичные лимфатические узлы;

• внутренние лимфатические узлы молочной железы (на стороне поражения), располагающиеся в эндоторакальной фасции и межреберных пространствах вдоль края грудины. Любые другие лимфатические узлы, пораженные метастазами, включая надключичные, шейные или контралатеральные внутренние лимфатические узлы молочной железы, считаются отдаленными метастазами M1

NX – недостаточно данных для оценки состояния регионарных лимфатических узлов.

N0 – нет признаков поражения метастазами регионарных лимфатических узлов.

N1 – метастазы в смещаемых подмышечных лимфатических узлах(е) на стороне поражения.

N2 – метастазы в подмышечных лимфатических узлах(е), фиксированных друг к другу или к другим структурам на стороне поражения.

N3 – метастазы во внутренних лимфатических узлах(е) молочной железы на стороне поражения.

MX – недостаточно данных для определения отдаленных метастазов.

М0– нет признаков отдаленных метастазов.

M1– имеются отдаленные метастазы.

Клиническая картина и данные объективного исследования

Злокачественные опухоли молочной железы развиваются преимущественно у женщин, хотя в небольшом числе случаев (до 1 %) возникают и у мужчин. Правая и левая молочные железы поражаются одинаково часто. Одновременное (двустороннее) поражение обеих молочных желез встречается с частотой от 1,4 % до 13 % в зависимости от формы рака (реже при узловых и чаще при диффузных опухолях).

Ранние фазы развития РМЖ в большинстве случаев протекают бессимптомно. Чаще всего опухоль выявляют случайно сами пациентки или врачи во время профилактического осмотра. К сожалению, обнаружение пальпируемой опухоли нередко свидетельствует

о поздней стадии развития заболевания, когда уже имеются регионарные или отдаленные метастазы рака. В связи с этим для решения проблемы ранней диагностики злокачественных заболеваний молочной железы необходимо выделение групп риска, подлежащих более тщательному и регулярному обследованию.

С этой целью при сборе анамнеза обращают внимание на выявление следующих факторов риска:

I. Экзогенные факторы (ионизирующее излучение, контакт с химическими канцерогенами, прием иммунодепрессантов и некоторых гормональных препаратов, избыточное употребление в пищу животных жиров и высококалорийная диета, курение).

1. Генетические (РМЖ у кровных родственников, наследуемые синдромы).

2. Нарушения репродуктивной системы (менструальной, половой, детородной, лактационной функций, гиперпластические и воспалительные заболевания яичников и матки):

• нарушения менструальной функции – раннее (до 12 лет) начало менструаций, их нерегулярность, альгополименоррея, позднее (после 55 лет) наступление менопаузы;

• нерегулярность и позднее начало половой жизни;

• кратковременное кормление грудью;

• поздние первые роды (после 30 лет) или отсутствие родов в анамнезе, первичное, вторичное бесплодие;

• заболевания женской половой сферы, протекающие с нарушениями гормонального фона (отсутствие оргазма, фригидность).

3. Эндокринно‑метаболические факторы (гипотиреоз, ожирение, гипертоническая болезнь, сахарный диабет пожилых, атеросклероз, заболевания печени).

4. Предраковые заболевания молочной железы:

• предшествующая или сопутствующая (в течение 5 лет и более) дисгормональная гиперплазия молочных желез (кистозный фиброаденоматоз с протоковой или дольковой пролиферацией эпителия, интрадуктальные папилломы, цистоаденомопапилломы);

• наличие травмы или мастита в анамнезе.

В подавляющем большинстве случаев (около 80 %) РМЖ выявляется в возрасте старше 50 лет, т. е. когда количество известных факторов риска и длительность их воздействия увеличиваются. Однако следует отметить, что почти у половины женщин, заболевших РМЖ, не удается выявить каких‑либо факторов риска этого заболевания.

Так как раннее выявление РМЖ является ведущим прогностическим фактором, способствующим успеху лечения и увеличивающим вероятность полного выздоровления, необходимо рекомендовать пациенткам из групп повышенного риска регулярно самим осматривать молочные железы, ежегодно проходить обследование у маммолога, а женщинам старше 40 лет – раз в год выполнять маммографию.

Помимо факторов риска, при сборе анамнеза у пациентки с уже имеющейся опухолью выясняют данные о сроках появления первых признаков заболевания и динамике его развития (темпы роста опухоли, изменение ее консистенции, признаки поражения кожи над опухолью, изменения характера выделений из соска и т. д.). Также следует отметить, что величина и форма опухоли зависят от ее структуры и типа роста. Медленный рост опухоли не всегда говорит о ее доброкачественности: наиболее часто встречающиеся скиррозные опухоли могут долгое время не увеличиваться или даже иметь тенденцию к уменьшению из‑за параллельно протекающих процессов фиброзирования и сморщивания.

Основными жалобами пациенток, больных РМЖ, являются наличие пальпируемого образования и патологические выделения (серозные, кровянистые, гноевидные) из соска. Боли – это довольно редкий симптом РМЖ. Их причиной могут явиться предсуществующие изменения в молочной железе, сдавление растущей опухолью прилежащих нервных стволов, а также распространение опухоли на кожные покровы или ткани грудной клетки, имеющие хорошую чувствительную иннервацию. Болевой синдром может стать ведущим в картине заболевания при диссеминированном процессе, особенно при метастазировании в кости (при метастазировании во внутренние органы боли выражены меньше). При метастатическом раке молочной железы могут быть жалобы на кашель, одышку, желтуху, рвоту, головную боль, головокружение, диплопию и т. д. (в зависимости от поражения того или иного органа).

Прежде чем приступить к исследованию молочных желез у женщин в детородном возрасте, необходимо уточнить, в какой фазе менструального цикла они находятся. Целесообразно исследовать молочные железы в I фазе цикла – на 2‑3‑й день после окончания менструаций, т. к. во II фазе из‑за нагрубания желез велика вероятность диагностических ошибок.

Для осмотра молочных желез женщине необходимо раздеться до пояса и встать лицом к источнику света, после чего врач оценивает внешний вид желез, обращая внимание на все проявления асимметричности (контуров, окраски кожи, положения сосков и т. д.), наличие патологических выделений из соска. Затем исследуемая должна положить руки за голову, и железы еще раз осматриваются в этом положении. После осмотра производится пальпация молочных желез сначала в положении больной стоя, а затем лежа на спине. Одновременно пальпируются подмышечные, подключичные и надключичные области.

Эти изменения выявляют довольно часто при скиррозной форме рака. При этом железа может уменьшаться в размерах и смещаться кверху и кнаружи (при типичной локализации опухоли в наружноверхнем квадранте). Такая деформация происходит в силу сморщивания в ходе замещения ткани железы фиброзированной опухолевой стромой и хорошо заметна в положении больной стоя с поднятыми вверх руками.

Увеличение молочной железы может возникать либо в результате быстрого развития в ней довольно большой опухоли, выступающей над ее поверхностью, либо в результате выраженного отека (лимфостаза) при блокировании опухолевыми клетками путей лимфо‑оттока. В обоих случаях наблюдается асимметрия молочных желез, являющаяся одним из самых частых признаков заболевания, привлекающим к себе внимание врача и самой больной.

Смещаемость молочной железы на ранних стадиях не ограничена. В последующем, когда опухолевая инфильтрация распространяется на соседнюю клетчатку, кожу или фасцию, на подлежащие мышцы и даже на кости грудной стенки, смещаемость пораженной раком молочной железы относительно прилежащих мягких тканей и грудной стенки ограничивается частично или полностью.

Изменения кожи молочной железы в ряде случаев могут быть связаны с тем, что опухоль распространяется по лимфатическим сосудам, связывающим лимфатическую систему органа с подкожной лимфатической сетью. При этом наступает ограничение смещаемости клетчатки над новообразованием, а затем и кожи над ним и наблюдаются симптомы «площадки» (уплощение и небольшое западение кожи над образованием, возможность взятия кожи в складку резко ограничена или отсутствует), «умбиликации» (полная фиксация, сморщивание и втянутость участка кожи над опухолью), «лимонной корки» (развивается на фоне лимфостаза) (рис. 4, 5).

В ряде случаев вследствие прорастания опухоли в кожу развиваются ее истончение, покраснение и, наконец, изъязвление. При диффузных опухолях может наблюдаться выраженное расширение подкожной венозной сети молочной железы.

Изменения соска не являются ранними симптомами РМЖ. В ряде случаев могут иметь место симптом Форга (сосок пораженной опухолью железы расположен выше горизонтальной линии, проведенной через сосок здоровой железы), симптом Краузе (утолщение соска и складки ареолы). Сморщивание и укорочение млечных протоков в области опухолевого инфильтрата приводят к ограничению смещаемости соска и его втяжению.

Чем ближе к ареолярной области располагается опухоль, тем раньше и рельефнее проявляются эти изменения. Вторым механизмом появления симптома втяжения соска является развитие выраженного отека ареолы, на фоне которого сосок оказывается как бы погруженным в окружающие ткани.

Рис. 4. Скиррозный рак молочной железы: звездчатое втягивание левого соска

Рис. 5. Симптом «лимонной корки» при неоперабельном раке молочной железы

Рис. 6. Карцинома Педжета: полная деструкция соска

Втянутость соска, являясь в типичном случае симптомом рака молочной железы, изредка встречается и при других заболеваниях: хроническом мастите, специфических гранулемах (туберкулез, актиномикоз), кистозной форме мастопатий с вторичной инфекцией. Другие изменения соска наблюдаются при раке Педжета. Это самостоятельная форма плоскоклеточного рака, описанная впервые в 1874 году Педжетом. Отмеченные им изменения соска с самого начала являются следствием развития злокачественной опухоли со своеобразным ростом и течением. Макроскопически наблюдается постепенное покраснение и уплотнение кожи в области соска с образованием мокнущих корок и струпьев, при удалении которых обнажается влажная зернистая поверхность, лишенная эпидермального покрова. Опухоль может захватывать не только сосок, но и ареолу, и даже выходить за ее пределы. Несмотря на значительное распространение, карцинома долгое время развивается поверхностно. Инвазия опухоли вглубь железы происходит преимущественно по выводным млечным протокам (рис. 6).

Выделения из соска встречаются при РМЖ нечасто (5–6% случаев), но иногда они могут быть единственным признаком РМЖ, определяемым при объективном осмотре. Характер выделений чаще всего кровянистый, реже – серозный или гнойный. Хотя выделения из соска не являются патогномоничным симптомом РМЖ, но во всех случаях появления этого симптома необходимо уточнение диагноза путем цитологического исследования выделений и иногда даже гистологического исследования иссеченного подозрительного участка молочной железы (рис. 7, 8, 9).

Пальпация молочных желез должна проводиться в положении больной стоя и лежа на спине. При поверхностной пальпации определяют состояние соска, ареолы, покрывающей железу кожи, симптом «морщинистости» (кожа образует легкую морщинистость при сдавлении ее между двумя пальцами).

Рис. 7. Серозные выделения из соска при раке молочной железы

Рис. 8. Выделения из соска в виде капли крови

Рис. 9. Кровянистые выделения из многочисленных отверстий при папилломатозе молочных протоков

После поверхностной проводят глубокую пальпацию, при которой оценивают состояние железистых долек, определяют наличие патологических образований в ткани железы. Исследование проводят сначала кончиками пальцев, а затем ткань железы захватывают и исследуют между двумя пальцами или проводят бимануальную пальпацию, при этом последовательно производят пальпаторную оценку всех отделов обеих молочных желез. При выявлении опухоли производят более тщательное исследование соответствующего отдела железы с целью определения размеров, формы, консистенции обнаруженного узла, а также оценку его подвижности и состояния кожи над опухолью.

В ряде случаев, при относительно поверхностном расположении опухоли, можно выявить следующие характерные для рака симптомы: симптом Прибрама (при потягивании за сосок опухоль смещается в том же направлении), симптом Кенига (при пальпации железы всей плоскостью ладони опухолевый узел продолжает определяться отчетливо), симптом Пайра (при захвате кожи над опухолью между двумя пальцами образуются не продольные, а поперечные складки).

Определяемые при пальпации размеры и консистенция опухоли зависят от ее структуры. Как уже указывалось, чаще всего встречается скиррозный рак, при этом опухоль редко достигает больших размеров (обычно 1–3 см). Эта форма карциномы характеризуется инфильтрирующим ростом – узлы не имеют четких границ, обладают хрящевой или каменистой плотностью, имеют бугристую поверхность. Рост таких опухолей нередко сопровождается деформацией, уменьшением и смещением пораженной молочной железы. Быстро растущие солидные, мозговидные и кистозные опухоли при пальпации определяются как относительно мягкие, округлые узлы, иногда с достаточно четкими границами, хорошей смещаемостью и кажущейся «ограниченностью» от окружающих тканей. Они могут достигать большой величины (10 см и более)? сохраняя эти «доброкачественные» признаки.

Пальпаторное исследование подмышечных, подключичных, надключичных и шейных лимфатических узлов является обязательным этапом обследования всех больных с подозрением на заболевание молочных желез. При этом оценивают их количество, размеры и консистенцию узлов, их болезненность, возможную спаянность друг с другом и окружающими их тканями.

Следует иметь в виду, что увеличение регионарных лимфатических узлов при РМЖ не всегда связано с их метастатическим поражением. Иногда гиперплазия лимфоидной ткани связана с банальным воспалительным процессом на верхней конечности. Кроме того, увеличение лимфоузлов может быть следствием перенесенного ранее воспалительного процесса, туберкулезного поражения. Поэтому лишь при морфологическом изучении увеличенных лимфатических узлов можно установить точный диагноз и определить распространенность опухоли. Но иногда, изменения в регионарных лимфатических узлах могут являться единственным клиническим признаком заболевания из‑за малых размеров и глубокого расположения первичного очага.

При размерах опухолевого узла более 1 см при тщательном физикальном исследовании можно выявить РМЖ с высокой степенью вероятности. Однако, для окончательного подтверждения диагноза, а также для раннего выявления опухоли меньших размеров, необходимо использование ряда специальных методов лабораторной и инструментальной диагностики.

Прогноз заболевания и выбор тактики лечения во многом зависят от таких факторов, как форма роста опухоли и его темпы, размер и локализация опухоли, ее морфологические особенности и наличие регионарных и отдаленных метастазов.

По преобладающим клиническим проявлениям макроскопически различают следующие формы РМЖ:

Диффузные относятся к редким формам РМЖ и характеризуются быстрым развитием опухоли как в самом органе, так и в окружающих тканях, ранним и обширным лимфогенным и гематогенным метастазированием и быстро рецидивируют после, казалось бы, радикального лечения.

Отечно‑инфильтративная форма РМЖ встречается чаще всего у молодых женщин, нередко в период беременности и лактации. Молочная железа при этом увеличена, кожа ее (часто сосок и ареола) пастозна и отечна, может быть легкая гиперемия. Симптом «апельсиновой корки» выявляется над всей железой. Выявить опухолевый узел в ткани молочной железы не удается. При пальпации определяется распространяющееся на значительную часть железы уплотнение по типу инфильтрата без четких границ.

Рожеподобная (эризипелоидная) форма диффузного рака характеризуется не только наличием инфильтрации ткани железы, но и внутрикожным распространением опухолевых клеток по лимфатическим щелям. При этом на коже железы и за ее пределами выявляются участки покраснения, напоминающие рожистое воспаление (раковый лимфангоит).

При маститоподобной форме рака молочная железа увеличена в размерах, кожа гиперемирована, ее температура повышена. При пальпации выявляется значительное уплотнение ткани железы, ограничение ее смещаемости, так как опухоль быстро инфильтрирует все ткани железы, распространяясь на ретромаммарную клетчатку, грудные мышцы, кожу. В толще опухоли формируются очаги распада с присоединением вторичной инфекции.

Панцирный рак характеризуется опухолевой инфильтрацией как самой ткани молочной железы, так и всей толщи покрывающей железу подкожной клетчатки и кожи. При этом железа уменьшается в размерах, фиксируется к грудной стенке. Инфильтрат быстро распространяется на грудную клетку, нередко переходит на вторую железу. На поверхности кожи формируются участки изъязвления. Распространяющаяся опухолевая инфильтрация сдавливает грудную стенку в виде панциря. Из диффузных форм рака панцирная форма протекает наиболее торпидно.

Рак Педжета также относится к редким формам РМЖ. Эта опухоль возникает из стыкового эпителия крупных протоков внутри соска и распространяется как вглубь железы, так и на поверхность соска. Особенности этой формы РМЖ обусловлены тем, что опухоль происходит из клеток области перехода многослойного плоского эпителия ареолы в эпителий выводных млечных протоков. Опухоль обладает смешанными свойствами кожных (медленное течение и плоскостной рост) и протоковых опухолей молочной железы (инфильтративный рост по протокам, возможность регионарного и отдаленного метастазирования). Первыми проявлениями заболевания являются утолщение соска и появление поверхностных экземоподобных изменений соска и ареолы. Заболевание отличается медленным течением. Постепенно развиваются глубокое изъязвление и разрушение соска и ареолы с переходом процесса за пределы последней. Далее формируется плотный опухолевый узел в толще центральной части железы, выявляются регионарные метастазы.

Узловые формы встречаются наиболее часто. Они могут быть представлены инфильтративными и неинфильтративными (отграничено растущими) опухолями. Более чем у 50 % всех больных узловой формой РМЖ опухоль выявляется в верхненаружном квадранте железы, на долю центральной области и верхневнутреннего и нижних квадрантов приходится примерно по 10 % случаев, частота выявления опухолевых узлов в остальных квадрантах составляет примерно 5–7 %. Пальпаторно определяется довольно четко очерченное, округлое, плотное новообразование с мелко– и/или крупнобугристой поверхностью, ограниченно подвижное по отношению к ткани молочной железы в связи с инфильтрацией окружающих структур.

В случае центрального расположения опухоли при малых ее размерах отмечается отклонение соска в сторону или его фиксация. При более распространенном процессе в результате прорастания крупных выводных протоков соска развивается его втяжение.

Соответственно происхождению опухолевых клеток из эпителия млечных протоков или альвеол железы среди узловых форм различают протоковый рак и дольковый рак. Дольковый рак нередко характеризуется мультицентричным ростом. Темпы роста и сроки метастазирования узловых форм рака различаются в зависимости от степени гистологической дифференцировки опухолевых клеток.

Типичными признаками поражения регионарных лимфатических узлов метастазами рака являются увеличение их размеров, плотная консистенция, безболезненность при пальпации. Ограничение подвижности узлов, признаки их фиксации между собой или с окружающими тканями могут свидетельствовать о прорастании опухолевой тканью капсулы лимфатического узла, что является неблагоприятным прогностическим признаком. Выявление метастазов в лимфатических узлах, не являющихся регионарными для пораженной молочной железы, расценивается как наличие отдаленных метастазов и также является крайне плохим прогностическим признаком, так как свидетельствует о генерализации опухоли.

Гематогенные метастазы при РМЖ чаще всего выявляются в легких, плевре, костях, головном мозге, печени, но могут поражать и другие органы, и серозные полости (брюшина, плевра). Частота и сроки возникновения метастазов зависят от длительности существования опухоли, ее размеров, степени злокачественности новообразования, определяемой типом роста и гистологической структурой карциномы.

Лабораторная и инструментальная диагностика

Маммография – это рентгенологическое исследование молочных желез без применения контрастного вещества. Исследование выполняют на рентгеновском аппарате специальной конструкции, при этом выполняют снимки молочной железы в двух проекциях: краниокаудальной и косой. Дополнительные прицельные снимки с увеличением позволяют повысить точность получаемых данных. Вне зависимости от локализации подозрительного очага выполняют снимки обеих молочных желез, так как приблизительно в 2 % случаев при наличии злокачественной опухоли в одной железе выявляется синхронная непальпируемая опухоль и во второй железе. При маммографии можно выявить до 80 % непальпируемых опухолевых узлов диаметром менее 1 см. При диффузных формах рака диагностическая значимость лучевой диагностики существенно ниже. Характерной рентгенологической картиной злокачественного новообразования на маммограммах является наличие узла высокой плотности (на фоне которого не дифференцируются элементы структуры железы) с неровными контурами и плотными тяжами, расходящимися в окружающие ткани в виде лучей. При высокодифференцированных карциномах опухолевый узел может иметь более правильные округлые формы и четкие границы, что затрудняет дифференциальную диагностику с фиброаденомой или кистой молочной железы. При выраженном фиброаденоматозе дифференцировка опухолевого очага на фоне диффузного уплотнения ткани железы также может быть затруднительна. Дополнительным рентгенологическим признаком, позволяющим выявить опухоль, является наличие микрокальцинатов, которые при карциномах молочной железы выявляются примерно в половине всех случаев.

Для диагностики внутрипротоковых новообразований показано выполнение дуктографии молочной железы. Метод заключается во введении через наружное отверстие на соске в млечный проток, из которого имеются патологические выделения, водорастворимого контрастного вещества.

Рис. 10. Оккультный (скрытый) рак, обнаруженный при маммографии

Рис. 11. Дуктограмма: контрастное вещество через выводящий проток попадает в более мелкие протоки молочной железы и окружает там овальное новообразование с неровными контурами

После этого выполняют рентгенографию. Полученные снимки используют для оценки формы и очертаний млечных протоков. Наличие дефектов наполнения просвета протока может свидетельствовать о внутрипротоковом РМЖ (рис. 11). Для ранней диагностики минимальных опухолей, растущих внутри кисты, может быть использован метод пневмоцистографии. Для этого производят пункцию подозрительной кисты, ее содержимое отсасывают, а в полость кисты вводят воздух. Выявление на выполненных после этого снимках дефектов наполнения или деформации кисты может свидетельствовать об опухоли, исходящей из ее стенок.

Следует правильно оценивать диагностическую значимость рентгенологических методов исследования при РМЖ. В случае пальпируемых опухолей частота выявления этих же опухолей при маммографии составляет: для женщин старше 50 лет – 70–80 %, а для женщин моложе 50 лет – 50–70 %. Кроме того, маммография дает в 10–15 % ложноположительный результат, особенно у пациенток в возрасте 40–50 лет, что приводит к выполнению необоснованных дополнительных диагностических процедур и наносит больным психологическую травму. В то же время, по данным маммографических скрининговых исследований, только 60 % опухолей, обнаруженных этим методом, можно было определить пальпаторно, в остальных 40 % опухоль выявлялась только рентгенологически.

Компьютерная томография, магнитно‑резонансная томография более сложные и дорогостоящие, но и в то же время более чувствительные методы исследования, позволяющие врачу отчетливо визуализировать узел в молочной железе, оценить его границы, выявить изменения в прилежащей ткани, уточнить диагноз в спорных случаях, на основании более точного стадирования первичной опухоли выбрать правильную лечебную тактику. Кроме того, томографические методы обладают высокой диагностической ценностью при выявлении метастазов РМЖ.

Как правило, ультразвуковое исследование применяется для определения характера новообразования, выявляемого в ткани молочной железы при пальпации или другом методе исследования. По сравнению с маммографией в большинстве случаев этот метод является менее надежным в отношении диагностики рака. Однако для выявления минимальных опухолей на фоне фиброаденоматоза, а также при диагностике ранних форм инвазивных дольковых карцином, которые плохо визуализируются при маммографии, ультразвуковое сканирование может оказаться более информативным методом дополнительного исследования. В основном ультразвуковое сканирование молочной железы применяют при проведении дифференциальной диагностики между солидным образованием и кистой, а также при выполнении прицельной пункционной биопсии подозрительных узлов.

Еще одной областью использования ультразвуковых методов диагностики у больных с установленным диагнозом РМЖ является выявление отдаленных метастазов.

Лимфосцинтиграфия применяется для изучения состояния путей лимфооттока от молочной железы и прогнозирования соответствующих послеоперационных осложнений (например, для выбора операции для предотвращения развития лимфедемы верхней конечности в послеоперационном периоде). Кроме того, радиоизотопное сканирование может быть применено для выявления отдаленных метастазов и уточнения стадии заболевания (сканирование костей, печени).

При выполнении этого исследования регистрируют данные о температуре поверхности кожи разных отделов молочной железы. Ее повышение свидетельствует об усиленном кровенаполнении, наличии воспаления в отдельных участках органа. Этот метод, к сожалению, не дает точной информации об опухоли и не позволяет получить дополнительных данных, важных для определения прогноза и выбора лечебной тактики. В настоящее время для диагностики РМЖ термография не имеет серьезного клинического значения.

Все подозрительные новообразования, выявленные в молочной железе при клиническом или рентгенологическом исследованиях, должны быть подвергнуты цитологическому или гистологическому авнализу для морфологической верификации диагноза. При обследовании пациентов с подозрением на РМЖ применяют следующие методы:

• цитологическое исследование выделений из соска;

• тонкоигольную аспирационную биопсию;

Тонкоигольная аспирационная (или пункционная) биопсия является наименее травматичной для пациентки процедурой. Технически эта манипуляция достаточно проста: через кожу над опухолью в толщу ее ткани вводят иглу, закрепленную в шприце, после этого в шприце создают интенсивное разрежение. При этом в иглу аспирируются комплексы клеток и отдельные клеточные элементы опухоли. После этого шприц отсоединяют от иглы, последнюю извлекают и готовят препарат для цитологического исследования. При получении положительного ответа этот метод позволяет не только установить диагноз РМЖ до операции, но и выбрать лечебную тактику (дооперационная химио– или лучевая терапия), планировать объем вмешательства. Тонкоигольная аспирационная биопсия показана всем больным с узловыми образованиями молочной железы.

Выполнение пункционной биопсии целесообразно и при выявлении в молочной железе кистозного образования. Подозрение на злокачественный рост должны вызывать кисты, содержащие кровянистую жидкость, не исчезающие полностью после пункции или быстро наполняющиеся вновь после эвакуации их содержимого. В этих случаях полученное при пункции кисты содержимое должно подвергаться тщательному цитологическому исследованию.

Трепан‑биопсия опухоли с использованием комплекта специальных трепан‑игл позволяет получить столбик ткани опухоли, достаточный для проведения не только гистологического исследования, но и для исследования биологических маркеров опухоли. Кроме того, в отличие от аспирационной биопсии, этот метод позволяет установить является ли рак инвазивным или in situ , что помогает правильно определить тактику дальнейшего лечения.

Следует иметь в виду, что отрицательный результат, полученный при использовании пункционных методов биопсии, не исключает диагноз злокачественной опухоли. При малых размерах карциномы и/или глубоком залегании опухолевого узла игла может пройти мимо новообразования и полученный материал не будет достоверен. Кроме того, не следует относиться к пункционной биопсии как к абсолютно безопасной манипуляции: всегда есть опасность повреждения относительно крупных кровеносных сосудов и образования гематом, диссеминации опухолевых элементов по ходу пункционного канала.

Инцизионная биопсия заключается в иссечении части опухоли с последующим гистологическим исследованием полученного препарата. Этот метод не имеет существенных преимуществ по сравнению с трепан‑биопсией, но является более травматичным и сопряжен с большим риском провоцирования диссеминации злокачественных клеток. В связи с этим выполнение инцизионной биопсии допустимо лишь при наличии обширных инфильтратов неясной природы, не удаляемых путем секторальной резекции.

Эксцизионная биопсия является наиболее достоверным методом верификации морфологического диагноза. При опухолях молочной железы эксцизионная биопсия заключается, фактически, в выполнении операции секторальной резекции. Иссеченный участок железы вместе с опухолью направляют на гистологическое исследование, позволяющее получить максимально полное представление обо всех особенностях опухолевого роста.

Для более точной установки стадии заболевания и, соответственно, определения лечебной тактики и прогноза заболевания может быть выполнена эксцизионная биопсия сторожевых подмышечных лимфатических узлов и их морфологическое исследование.

Микроскопия выделений из соска или с поверхности ареолы проводится при наличии патологических выделений из млечных протоков или при наличии эрозивных изменений, мацерации соска. Выделения из соска (спонтанные или полученные путем активной аспирации), кроме цитологического исследования для выявления опухолевых клеток, должны быть проверены на содержание гемоглобина и эритроцитов. Наличие следов крови в отделяемом, поступающем из млечного протока, может свидетельствовать о протоковой папилломе или карциноме, даже если опухолевые клетки не обнаружены при цитологическом исследовании.

Если подозревают болезнь Педжета, производят цитологическое исследование снятых с мацерированной поверхности соска мазков‑отпечатков или выполняют инцизионную биопсию кожи соска. Диагноз рака Педжета подтверждается морфологически при обнаружении крупных клеток со светлой цитоплазмой и большим гиперхромным ядром, так называемых «клеток Педжета».

Клинические и биохимические анализы крови не выявляют никаких специфических нарушений на ранних стадиях развития РМЖ.

У пациентов с генерализованным опухолевым ростом в анализах крови могут быть выявлены изменения, свидетельствующие о развитии анемии, нарушении белкового баланса, воспалительной реакции. Повышение уровня щелочной фосфатазы нередко связано с наличием в печени метастазов.

Выявление маркеров опухолевого роста в настоящее время все чаще используют для диагностики и определения прогноза у больных со злокачественными новообразованиями молочной железы. К таким маркерам относятся: раковоэмбриональный антиген (РЭА), тканевой пептидный антиген, ферритин сыворотки крови, органоспецифические антигены (gp52), дифференцировочные антигены (DF3), рецепторы факторов роста (включая онкогены, например HER‑2neu), опухолесупрессорные гены (р53) и др. Факт выявления этих маркеров в крови, отделяемом из сосков, биопсийном материале может помочь в диагностике РМЖ и уточнении прогноза заболевания.

Определение рецепторов эстрогенов и прогестерона является основным биологическим тестом, имеющим существенное значение для выбора лечебной тактики при РМЖ.

Лечение рака молочной железы

Выбор оптимальной схемы лечения РМЖ представляет собой трудную задачу. Лечение планируют в зависимости от стадии заболевания, темпов роста опухоли, выраженности инфильтративного компонента, состояния окружающих опухоль тканей, возраста больной, ее гормонального фона, иммунобиологического статуса, сопутствующих заболеваний, общего состояния и т. д.

В настоящее время в соответствии с минимальными клиническими рекомендациями ESMO (Европейского общества медицинской онкологии – 2003 г.) используется мультидисциплинарный подход к лечению больных РМЖ с включением как локальной, так и системной терапии.

а) радикальная мастэктомия по Halsted‑Meyer;

б) расширенная радикальная мастэктомия по Urban‑Холдину;

в) модифицированная радикальная мастэктомия по Patey‑Dyson;

г) модифицированная радикальная мастэктомия по Madden;

д) органосохраняющие операции.

3. Экспериментальные методы лечения.

Сочетание различных вариантов локального воздействия на опухоль обозначается как «комбинированное лечение». Применение способов локального воздействия на опухоль совместно с методами системной терапии называется «комплексным лечением».

Основным методом локальной терапии РМЖ является хирургическое лечение. Как и при других онкологических операциях, при оперативном лечении больных со злокачественными заболеваниями молочной железы основными принципами радикального хирургического вмешательства являются абластика и антибластика. В зависимости от местно‑регионарного распространения при РМЖ могут выполняться различные по объему операции.

Радикальная мастэктомия по Halsted‑Meyer (по Холстеду‑Майеру) (Halsted W., 1889; Meyer W., 1894). Молочную железу с опухолью удаляют единым блоком с большой и малой грудными мышцами, а также с клетчаткой подмышечной, подлопаточной и подключичной областей, содержащей подлопаточные и подмышечные лимфатические узлы трех уровней (рис. 12). Эта операция являлась «золотым стандартом» до 60‑х годов прошлого века и выполнялась в большинстве случаев при I–III стадиях РМЖ.

Расширенная радикальная мастэктомия по Urban‑Холдину (по Урбану‑Холдину) (Urban J., 1951;

Холдин С. А., 1955). Этот вариант радикальной мастэктомии был предложен для хирургического лечения больных с опухолями, локализованными во внутренних квадрантах молочной железы и предусматривал, в дополнение к оперативному вмешательству в объеме мастэктомии по Halsted‑Meyer, выполнение парастернальной лимфаденэктомии, что сопровождалось резекцией хрящевых частей II–IV ребер и продольной резекцией грудины на этом уровне (рис. 13).

Рис. 12 . Радикальная мастэктомия по Холстеду‑Майеру. Объем иссекаемых тканей (схема).

Рис. 13 . Расширенная радикальная (подмышечно‑грудинная) мастэктомия по Урбану‑Холдину. Объем иссекаемых тканей (схема)

В связи с большой травматичностью этой операции ее выполнение было показано лишь в ограниченном числе случаев. В последние годы разработана методика выполнения видеоторакоскопической парастернальной лимфаденэктомии, которая значительно легче переносится больными. На протяжении второй половины XX века в подходах к лечению РМЖ сформировались новые тенденции, заключающиеся в уменьшении объема хирургического вмешательства без ущерба для радикализма лечения. Это стало возможным в связи с совершенствованием методов лекарственной и лучевой терапии, увеличением числа больных, у которых опухоль выявляли на более ранних стадиях развития. Разработка и внедрение в клиническую практику таких операций продиктованы не только стремлением снизить риск хирургического вмешательства, но и возможностью минимизировать отрицательные последствия проводимого лечения. Их применение позволяет добиться лучшей функциональной реабилитации пациентов и создает более благоприятные условия для последующего пластического восстановления удаленной молочной железы.

Рис. 14. Модифицированная радикальная мастэктомия по Пейти‑Дайсену. Объем иссекаемых тканей (схема)

К функционально‑щадящим операциям относятся модифицированная радикальная мастэктомия по Patey‑Dyson (по Пейти‑Дайсену) (Patey D., Dyson W., 1948) и модифицированная радикальная мастэктомия по Madden (1973), которые в последние два десятилетия практически вытеснили операцию по Halsted‑Meyer у пациентов с I–II стадиями заболевания. Операция по Patey‑Dyson заключается в удалении молочной железы с опухолью единым блоком с подмышечными лимфатическими узлами двух уровней и малой грудной мышцей (рис. 14). Эта операция является менее травматичной, чем мастэктомия по Halsted‑Meyer, так как сохраняется большая грудная мышца.

Еще менее травматичной является мастэктомия по Madden (по Маддену), так как при ней производится удаление только молочной железы с опухолью единым блоком с подмышечными лимфатическими узлами 1–2 уровней, а большая и малая грудные мышцы сохраняются (рис. 15).

В связи с тем, что при всех представленных выше типах хирургических вмешательств производится удаление молочной железы, эти операции являются не только весьма травматичными, но и сопровождаются тяжелыми психоэмоциональными последствиями для пациенток. Для уменьшения этих последствий в настоящее время в программах лечения и реабилитации больных РМЖ все большее внимание уделяется использованию методов пластической хирургии, так как отмечено, что проведение реконструктивных операций приводит к улучшению качества жизни пациенток. Суть пластических операций заключается в восстановлении размеров и формы молочной железы с достижением хорошего косметического эффекта.

Рис. 15 . Мастэктомия с лимфаденэктомией по Маддену. Объем иссекаемых тканей (схема)

Реконструктивные операции подразделяются на первичные и вторичные. Первичные реконструктивные операции проводятся непосредственно после выполнения мастэктомии, вторичные – спустя 6 и более месяцев после радикального оперативного вмешательства. Для воссоздания контуров удаленной железы предпочтительнее использовать собственные ткани, в основном кожно‑мышечные лоскуты с прямой мышцей живота или широчайшей мышцей спины.

Использование синтетических имплантатов (экспандеры, силиконовые протезы) для пластики молочной железы у онкологических больных менее желательно в связи с повышенной вероятностью развития при этом инфекционных осложнений.

Воссоздание сосковоареолярного комплекса может быть выполнено либо путем пересадки части ареолы противоположной молочной железы, либо с помощью нанесения специальной татуировки на участок кожи в области вновь создаваемой ареолы. Состояние после пластических операций не препятствует проведению лучевой или химиотерапии и не влияет на показатели выживаемости пациентов в отдаленном периоде.

Органосохраняющие операции представляют собой различные варианты расширенной секторальной резекции молочной железы, при которых одновременно выполняют лимфодиссекцию (узлы 1–2 уровней) подмышечного пути лимфооттока (рис. 16). При этом сохраняют нормальный внешний вид молочной железы с целью обеспечения более полноценной психологической и социальной реабилитации больных. К операциям этого типа относятся лампэктомия (опухоль удаляется в пределах здоровых тканей, отступя от ее краев не менее 1 см; оперативное вмешательство не должно приводить к деформации молочной железы) и сегментэктомия (удаление опухоли в пределах здоровых тканей, отступя от ее краев не менее 2 см; в препарат включают проток между опухолью и соском).

Рис. 16. Радикальная резекция молочной железы. Объем иссекаемых тканей (схема)

Органосохраняющие операции могут применяться только при узловом типе роста опухоли по четко ограниченным показаниям: в I–IIa стадиях заболевания при расположении единичного опухолевого узла в верхненаружном квадранте молочной железы. Во время операции проводится тщательный микроскопический контроль краев раны по линии резекции. В большинстве случаев после операции этим больным требуется проведение соответствующих курсов лучевой терапии. При всех хирургических вмешательствах, включающих выполнение подмышечной лимфодиссекции, неизбежно пересекается большая часть лимфатических коллекторов, обеспечивающих дренаж лимфы от соответствующей верхней конечности. В связи с этим у многих пациенток, перенесших радикальное хирургическое вмешательство по поводу РМЖ, со временем развивается лимфатический отек верхней конечности на стороне операции, что может существенно ухудшать качество их жизни.

Простая мастэктомия (ампутация молочной железы) не является радикальной операцией. Ее применение оправдано у больных с IV стадией рака в качестве циторедуктивной или симптоматической операции при больших распадающихся опухолях, а также во II–III стадиях заболевания при наличии общих противопоказаний к выполнению операций большего объема.

Лучевая терапия Лучевая терапия (предоперационная или послеоперационная) является одним из важнейших компонентов комбинированного и комплексного лечения РМЖ. Целью лучевой терапии является разрушение как первичной опухоли, так и регионарных метастазов и метастазов в отдаленных органах и тканях. Дистанционная лучевая терапия проводится на линейных ускорителях или гамма‑аппаратах.

Проведение курса предоперационной лучевой терапии показано у пациенток с узловыми местно‑распространенными и диффузными формами рака при IIB‑III стадиях заболевания. Такая подготовка позволяет повысить эффективность последующего радикального хирургического вмешательства.

Послеоперационная лучевая терапия назначается в тех случаях, когда признаки значительного распространения злокачественного процесса (прорастание фасции большой грудной мышцы, множественные (не менее четырех) метастазы в регионарных узлах) – были выявлены только во время операции. Кроме того, проведение курса послеоперационной терапии показано пациенткам, перенесшим органосохраняющие операции, а также в случаях локализации опухоли в центральных и внутренних отделах молочных желез (лучевое воздействие на загрудинные лимфатические узлы у этих больных производится в качестве альтернативы выполнению операции по Urban‑Холдину).

Кроме того, для лечения РМЖ с метастазами в кости применяется также и системная радионуклидная терапия (препарат 89Sr‑хлорид).

Проведение только местно‑регионарного лечения (хирургического и лучевого) не позволяет во всех случаях добиться полного излечения, так как при любой стадии РМЖ может иметь место доклиническая диссеминация опухолевых клеток. Основной целью системной противоопухолевой терапии является подавление роста оставшихся в организме злокачественных клеток, в связи с чем чаще это лечение назначается после проведения локального лечения, т. е. в качестве адъювантной (вспомогательной) терапии.

Химиотерапия Адъювантную химиотерапию назначают после устранения первичной опухоли (с помощью операции, лучевой терапии или комбинации этих методов) для ликвидации как выявленных (в том числе и отдаленных), так и возможных, но еще не проявляющихся клинически, метастазов. Цель ее – разрушение отдаленных мелких метастазов и предотвращение рецидива. Неоадьювантная химиотерапия назначается до хирургического лечения или облучения первичного очага при больших местно‑распространенных опухолях. Ее цель – уменьшение размеров опухоли, обеспечение «операбельности» опухоли и повышение эффективности лечения. Чем меньше клонов резистентных клеток, тем больше вероятность «перевести» заболевание в более низкую стадию и тем эффективнее неоадъювантная химиотерапия.

При подборе препаратов для полихимиотерапии применяются следующие принципы: каждый препарат в отдельности должен быть активен в отношении данной опухоли; препараты должны иметь различные механизмы действия и различные профили токсичности; каждый препарат назначают в оптимальной дозе и по оптимальной схеме; интервалы между циклами полихимиотерапии подбирают в зависимости от токсичности препаратов для здоровых тканей. Для обеспечения эффективности проводимого лечения количество курсов химиотерапии должно составлять от 4 до 8, в зависимости от стадии заболевания.

Следует иметь в виду, что все современные противоопухолевые препараты оказывают на организм пациентов побочное токсическое воздействие. Чаще всего при проведении химиотерапии отмечаются симптомы токсического поражения костного мозга (анемия, лейкопения, тромбоцитопения); желудочно‑кишечного тракта (тошнота, рвота), а также кожи и слизистых (стоматит, алопеция, сухость кожи, сыпь, гиперпигментация, изменения ногтей). У большинства пациентов эти осложнения имеют временный и обратимый характер, особенно при проведении соответствующей симптоматической терапии. В связи с токсическим воздействием противоопухолевых препаратов на иммунную систему и на функцию основных жизненно важных органов проведение химиотерапии абсолютно противопоказано у пациентов с острыми инфекционными заболеваниями, при наличии признаков выраженного угнетения миелопоэза, при некомпенсированном сахарном диабете, а также у больных с явлениями печеночно‑почечной или сердечно‑легочной недостаточности.

Гормонотерапия Согласно современным представлениям пролиферативные процессы в нормальной и опухолевой ткани молочной железы зависят от сочетанного влияния эстрогенов и гормонов передней доли гипофиза.

Гормоночувствительность клеток РМЖ в значительной степени определяется наличием на их мембране рецепторов эстрогенов (РЭ) и прогестерона (РП). Частота обнаружения рецепторов эстрогенов и прогестерона в разных возрастных группах (пременопаузальная и постменопаузальная) различна: у 45 % больных в пременопаузе и у 63 % больных в постменопаузе опухолевые клетки содержат оба этих рецептора; эффективность гормонотерапии у этих пациенток достигает 50–70 %. Если присутствуют рецепторы только одного вида (РЭ или РП) эффективность лечения снижается до 33 %. У 28 % больных в пременопаузе и 17 % больных в постменопаузе рецепторы к эстрогенам и прогестерону отсутствуют – у этих групп пациентов гормонотерапия может быть успешной лишь в небольшом проценте случаев (около 11 %).

Таким образом, проведение гормонотерапии показано больным диссеминированным РМЖ при наличии в опухоли одного или двух видов рецепторов. При неизвестном рецепторном статусе с этого вида системной терапии следует начинать, прежде всего, у больных с косвенными признаками гормоночувствительности, к которым относятся пожилой (постменопаузальный) возраст, медленное прогрессирование заболевания, преимущественное метастазирование в мягкие ткани и кости. При проведении гормонотерапии возможно использование одного из двух основных подходов: либо подавление продукции эстрогенов в яичниках и надпочечниках, либо блокирование влияния этих гормонов на метки опухоли.

В связи с тем, что в пременопаузном периоде яичники являются основным источником эстрогенов, подавление синтеза эстрогенов у менструирующих женщин может быть достигнуто путем выполнения овариоэктомии. Впервые данные об успешном лечении трех женщин, больных распространенным РМЖ, которым была произведена двусторонняя овариоэктомия, были опубликованы хирургом из Глазго Jeoral Beatsou в 1896 г. В связи с тем, что надпочечники также являются источником стероидных гормонов, в том числе эстрогенов, продолжая продуцировать их и с наступлением менопаузы, в середине XX века для лечения больных РМЖ было предложено выполнение билатеральной адреналэктомии, а также гипофизэктомии (для подавления выработки рилизинг‑гормонов, стимулирующих выработку лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов).

В настоящее время хирургические методы гормонотерапии при РМЖ практически не применяются и представляют только исторический интерес. В качестве альтернативы методам хирургической эндокринологии в последние годы хорошо себя зарекомендовало применение эндокринных лекарственных препаратов системного действия. Пациенткам, находящимся в периоде пременопаузы, с целью медикаментозной кастрации назначают синтетический аналог природного гонадотропин‑рилизинг гормона (гозерелин, золадекс). Применение гозерелина – это новые современные возможности выключения эстрогенной функции яичников у женщин в репродуктивном периоде и в пременопаузе. При постоянном применении гозерелин ингибирует выделение гипофизом лютеинизирующего гормона, что ведет к снижению концентрации эстрадиола в сыворотке крови у женщин. Результаты клинических испытаний показали, что частота объективного эффекта при лечении этим препаратом сходна с таковой при хирургической овариоэктомии.

У неменструирующих больных с положительными рецепторами эстрогенов наиболее эффективным методом гормонотерапии является назначение антиэстрогенов (тамоксифен, торемифен). Тамоксифен до настоящего времени остается «золотым стандартом» гормонотерапии. Механизм действия его следующий: препарат обладает большим сродством к рецепторам эстрогенов, чем сами эстрогены, поэтому происходит блокада рецепторов и нейтрализация влияния эстрогенов как на нормальные, так и на опухолевые клетки молочной железы. Тамоксифен эффективен при всех стадиях РМЖ. У больных с устойчивостью к тамоксифену, развившейся после начального положительного ответа, часто наблюдают положительную реакцию и на применение эндокринных препаратов второй линии – ингибиторов ароматазы, которые заменили адреналэктомию. У женщин в постменопаузальном периоде основным механизмом продукции эстрогенов является превращение с помощью фермента ароматазы адренального стероида андростендиона в эстрон, а затем в эстрадиол. Кроме того, имеются данные, что у женщин в глубокой менопаузе андростендион может вырабатываться не только надпочечниками, но и яичниками. При этом также происходит превращение андрогена андростендиона в эстрогены под действием фермента ароматазы. Сейчас появилось новое поколение этих препаратов (форместан, анэстрозол), которые избирательно блокируют реакцию ароматизации, и поэтому их применение не требует параллельного проведения заместительной терапии минералокортикоидами.

Несмотря на различные механизмы действия, роль гормонотерапии сводится, в конечном счете, к уменьшению влияния эстрогенов на раковые клетки, что в случае гормонально‑зависимого рака приводит к замедлению роста опухоли, а у некоторых больных – к уменьшению уже существующих опухолевых масс, вплоть до их полного исчезновения.

Экспериментальные методы лечения Активная или пассивная иммунизация. В отличие от иммунизации при инфекциях, эти методы при онкологических заболеваниях малоэффективны. В ряде случаев при применении пассивной иммунизации может развиваться опухолестимулирующий эффект, природа которого не очень понятна. Несмотря на это, в настоящее время изучаются перспективы использования высокоспецифичных моноклональных антител в качестве «транспорта» для доставки химиопрепаратов, радиоизотопов, противоопухолевых антибиотиков непосредственно в зону роста злокачественных клеток.

Применение цитокинов и иммуномодуляторов. В последние годы ведутся интенсивные клинические испытания иммуномодуляторов – препаратов, изменяющих биологическую реакцию организма на опухоль, оказывающих неспецифическое стимулирующее влияние на различные звенья иммунного ответа. В настоящее время применяют следующие препараты: тималин и тимоген (применяются в сочетании с полихимиотерапией, усиливая дифференцировку лимфоцитов вилочковой железы), левамизол или декарис (увеличивают количество Т‑лимфоцитов), лейкинферон (лейкоцитарный интерферон человека, стимулирующий дифференцировку Т‑лимфоцитов‑киллеров).

Однако в клинической онкологии не найдены методы активной иммунотерапии, вызывающие стойкий и напряженный специфический иммунитет к опухолевым клеткам. Наблюдаемое улучшение состояния пациентов при всех изученных методах, к сожалению, носит временный и непродолжительный характер.

Молекулярно‑генетические методы Ведется поиск генно‑инженерных подходов к лечению злокачественных опухолей. Например, перенос генов, кодирующих цитокины (фактор некроза опухолей, интерлейкин‑2), в опухолевые клетки позволяет повысить противоопухолевый иммунитет. Введение в инфильтрирующие опухоль лимфоциты гена, кодирующего фактор некроза опухоли, приводит к увеличению концентрации этого цитокина в опухоли без системного токсического эффекта. Введение генов химерных противоопухолевых антител в Т‑лимфоциты помогает добиться направленной цитотоксической активности. Возможно, что в перспективе с помощью переноса нормальных генов в опухолевые клетки удастся скорректировать генетические нарушения, ответственные за бесконтрольный рост опухоли.

Эти методы пока находятся в стадии разработки и не имеют существенного практического воплощения.

источник