Рак молочной железы обзор литературы

Факторы роста играют важную роль в делении клеток и развитии молочной железы, лактации и инволюционных процессах. Злокачественные опухоли, возникшие из клеток молочной железы, сохраняют способность экспрессировать рецепторы многих гормонов и факторов роста. Каждая опухоль обладает уникальным набором свойств, кроме того, рост опухоли, как и все процессы, происходящие в биологических системах, представляет собой динамический процесс. Изучение влияния факторов роста на инициацию и промоцию роста опухоли широко обсуждается в научном мире, позволяя глубже понимать причины развития и прогрессирования рака. Значение рецептора эпидермального фактора роста (РЭФР) HER-2/neu в развитии опухоли доказано как экспериментальными, так и клиническими исследованиями. Внедрение гена HER-2/neu в молочные железы трансгенных мышей приводит к развитию раковых опухолей [2].Определение статуса HER-2/neu проводится больным с распространенным раком молочной железы (РМЖ) с целью выявления группы больных, подлежащих таргетной терапии герцептином (трастузумаб) [5,9,12]. Ряд исследований показали также влияние уровня экспрессии HER-2/neu на выживаемость больных РМЖ, эффективность проводимой гормональной [10] или химиотерапии [7]. Результатом многолетних исследований явилось включение HER-2/neu статуса в группу показателей, обязательных для выявления больных ранним РМЖ с высоким риском прогрессирования[6]. Несмотря на сложности в повсеместном распространении тестирования статуса HER-2/neu иммуногистохимическим и FISH методами, значение данного маркера неоспоримо[11]. Влияние HER-2/neu статуса на прогноз и эффективность лечения больных РМЖ, а также возможность экспрессии этого белка, как в первичной опухоли, так и в метастатических очагах, требует разработки методов динамического наблюдения. Активация и гиперэкспрессия клеточных онкогенов, как известно, играет важную роль в развитии злокачественных опухолей различной этиологии [1]. Одним из важнейших продуктов экспрессии онкогенов является рецептор известный как Human Epidermal Grouth Factor Receptor2 ErbB2 (HER-2/neu) [3], который также известен как HER-2/neu или c-erbB2, т.к. структурно и функционально схож с-erbB онкогеном ретровирусной природы.

В настоящее время продолжается оценка биологического и клинического значения фрагмента р95. Показано, что расщепление HER- 2/neu в клетках РМЖ с гиперэкспрессией HER-2/neu вызывается 4аминофенилртутной кислотой (широко известным активатором ММП), и данный процесс блокируется батимистатом[8]. Увеличение отщепления ВКД HER-2/neu приводило к усилению продукции и фрагмента р95[4], при этом применение трастузумаба, как терапии блокирующей рецепторы HER2/neu, оказывало прямое ингибирующее влияние на основные процессы, вовлеченные в расщепление в клетках РМЖ с гиперэкспрессией HER-2/neu. Таким образом, расщепление рецептора HER-2/neu, вызванное активатором ММП 4аминофенилртутной кислотой, может блокироваться герцептином, приводя к снижению продукции фрагмента р95.

На сегодняшний день доказано, что гиперэкспрессия рецепторов HER–2/neu при РМЖ является независимым прогностическим фактором неблагоприятного течения этого заболевания. Экспрессия рассматриваемого онкобелка обнаруживается от 15 до 30% случаев РМЖ. В зависимости от морфологии опухоли в комедокарциномах и в связанных с ними протоковых раках его наличие гораздо чаще обнаруживается (3337%). Рецептор HER-2/neu является мишенью для специфической терапии.

По данным проведенного нами исследования, у большинства больных РМЖ (59,8%) выявилась отрицательная экспрессия онкобелка HER2/ neu, у 26,2%– положительная (2+), а у 14,1% – положительная (3+). Полученные результаты подтверждают данные литературы.

источник

Федоров В.Э. 1 , Ласкано М. 2 , Чебуркаева М.Ю. 3

1 Доктор медицинских наук, профессор, Саратовский государственный медицинский университет им. В. И. Разумовского, 2 Ординатор, Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского, 3 Аспирант, Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского

ХАРАКТЕРИСТИКА РАСПРОСТРАНЕНИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ЗА РУБЕЖОМ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Заболеваемость раком молочной железы находиться на первом месте среди онкологических заболеваний во всем мире, и второй по значимости причиной смерти от рака у женщин. Отмечается неравномерность ее распространения с явной тенденцией к росту, как в развитых странах, так и в развивающихся странах. Выделены страны повышенного и пониженного риска. По данным Американского общества клинической онкологии ( ASCO ) в США инвазивный РМЖ будет диагностирован примерно у 231840 женщин, а рак in situ ( преинвазивный ) будет диагностирован у 60290 женщин.

Ключевые слова: рак молочной железы, распространенность, смертность.

Fedorov V.E. 1 , Laskano M. 2 , Tcheburkaeva M.Y. 3

1 MD, Professor, Saratov State Medical University n.a. V.I.Razumovsky, 2 attending physician, Saratov State Medical University n.a. V.I.Razumovsky, 3 Postgraduate student, Saratov State Medical University n.a. V.I.Razumovsky.

CHARACTERISTICS OF BREAST CANCER SPREAD ABROAD (LITERATURE REVIEW)

The incidence of breast cancer takes the first place among cancer diseases worldwide and the second leading cause of deaths from cancer in women. Unevenness of its distribution with a clear upward trend, both in developed countries and in developing countries. Obtained high and low risk countries. According to the American Society of Clinical Oncology (ASCO) in the United States will be diagnosed with invasive breast cancer in approximately 231840 women and cancer in situ (preinvasive) will be diagnosed in 60290 women.

Keywords: breast cancer, the incidence of mortality.

Ежегодно во всем мире обнаруживается миллион новых случаев рака молочной железы ( РМЖ ). Считается, что каждые 30 минут устанавливается этот диагноз [4].

Наиболее авторитетная организация, осуществляющая мониторинг РМЖ – это GLOBOCAN ( совместный проект Всемирной организации здравоохранения и Международного агентства исследований рака ).

В отчете данной организации представлены основные показатели по РМЖ. Обращает на себя внимание рост абсолютного числа случаев всех злокачественных новообразований за период с 2009 по 2014 гг. ( табл. 1 ).

Таблица 1 – Сравнительное число больных РМЖ в динамике

Из таблицы следует, что к 2014 году процент числа женщин, страдающих РМЖ от общего числа онкологических больных, составил 21,6. В то время как в 2009 году он составлял 20,6. То есть, соотношение новообразований молочной железы к общему их числу существенно не изменилось, хотя несколько снизилось.

В таблице 2 представлено распределение заболеваемости РМЖ в зависимости от возраста в 2012 году. Обращает на себя внимание тот факт, что в возрасте до 40 лет число заболевших составило 189284 человек, от 40 до 60 – 780233 женщин и старше 60 лет – 703679 женщин.

То есть, заболевание часто встречается не только у пожилых людей, но и у лиц работоспособного возраста.

Таблица 2 – Распределение заболеваемости раком молочной железы в зависимости от возраста ( 2012 )

Обращает на себя внимание показатель запущенности РМЖ, представленный в таблице 3, который колеблется от 23,7 % в 2009 году до 24,4 % в 2013 году и до 21,7 % в 2014 году.

Таблица 3 – Запущенность новообразований молочной железы в 2009-2014 гг. ( % )

Для оценки заболеваемости и смертности от РМЖ в 2012 году применялся коэффициент ASR ( Age Standardized Ratio – возрастная стандартизация) на 100 тысяч женщин и коэффициент смертности ASR ( таблица 4 ).

Как видно из таблицы 4, высокий коэффициент заболеваемости РМЖ отмечен в развитых странах и составляет 73,4, что на 30,3 выше, чем во всем мире. В развивающихся странах коэффициент заболеваемости составлял 31,3, что ниже, чем во всем мире на 11,8 и ниже, чем в развитых странах на 42,1. Коэффициент смертности составлял 11,5, что также ниже коэффициента смертности во всем мире на 1,4 и ниже, чем в развитых странах на 3,4.

Самый высокий коэффициент заболеваемости наблюдался в США и составлял 92,9, причем коэффициент смертности на 0,1 выше, чем во всем мире и на одном уровне с развитыми странами – 14,9. Низкий коэффициент заболеваемости отмечен в России ( 32,7 ) и Азии ( 29,1 ). Однако, несмотря на низкий коэффициент заболеваемости в России, зарегистрирован высокий коэффициент смертности 17,2, что выше, чем коэффициент смертности во всем мире на 4,3. Самый низкий коэффициент смертности наблюдался в Азии – 10,2.

В Африке, несмотря на низкий коэффициент заболеваемости – 36,2 ( во всем мире – 43,1 ) отмечен высокий коэффициент смертности – 17,3, что выше, чем во всем мире на 4,4 и выше, чем в развитых странах на 2,4.

Таблица 4 – Заболеваемость и смертности от рака молочной железы ( 2012 )

В Соединенных Штатах данная болезнь составляет 27 % всех случаев рака у женщин. В Мексике она соответствует 9 % всех раковых заболеваний и 15 % неоплазий у женщин [8]. В Испании РМЖ является наиболее частым злокачественным новообразованием у женщин ( 30 % ) и является ведущей причиной смерти от этого заболевания [18].

РМЖ является наиболее распространенной причиной смерти от новообразований у женщин во всем мире [5]. Предполагается, что количество смертей от него будет продолжать расти во всем мире и достигнет 11 млн. в 2030 году [7]. По предварительным подсчётам в 2030 году смертность от РМЖ достигнет 40730 ( 40290 женщин и 440 мужчин ) [11].

Данные Всемирной организации здравоохранения [14] показывают, что каждый год выявляется не только 1,38 млн. новых случаев, но и 458 тысяч смертей происходят от этой болезни. Согласно Панамериканской организации здравоохранения ( ПОЗ ) в Северной и Южной Америке тенденция аналогична, то есть РМЖ является наиболее распространенным среди женщин (29% от общего числа случаев рака) и второй ведущей причиной смерти от злокачественных опухолей этой группы населения, уступая только раку легких; к 2030 ПОЗ прогнозирует более чем 596 тысяч новых случаев и более 142100 случаев смерти в регионе, в основном в Латинской Америке и Карибском регионе [15].

В Северной Америке 30 % новых случаев и 15 % смертей от рака у женщин являются результатом РМЖ. В Латинской Америке и Карибском регионе 27 % случаев заболевания раком и 15 % смертей от рака связаны с РМЖ. Он преимущественно встречается у женщин старше 75 лет (таблица 2).

В Мексике, начиная с 2006 года, РМЖ является ведущей причиной смерти от злокачественных новообразований у женщин 25 лет и старше, сместив с этой позиции рак шейки матки. В 2010 году было зарегистрировано 5113 летальных исходов с уровнем смертности 10,1 смертей на 100 тысяч женщин, что дает в общей сложности 13648 новых случаев [6;1].

Если во всем мире РМЖ является ведущей причиной смерти у женщин [16], то в Латинской Америке он также является основной причиной смерти для женщин со злокачественными новообразованиями, во многих странах обогнав рак шейки матки [10].

На эту опухоль приходится большинство смертей среди женщин на Кубе [3], где сейчас диагностируется более 20 тысяч новых случаев каждый год [8]. Следует отметить, что данная патология излечима в более чем 95 % случаев при условии обнаружения на ранней стадии [17].

В развивающихся странах неизбежно тратятся значительные ресурсы на лечение рака, потому что пациенты часто обращаются за медицинской помощью уже при поздних стадиях [12]. Но препятствия на пути к лечению рака имеют разнообразные причины, включая социальные и культурные барьеры, проблемы в организации здравоохранения и недостаток ресурсов.

Некоторые авторы отмечают, что данное заболевание характеризуется большой гистологической, клинической и генетической гетерогенностью, что связано с демографическими и эпидемиологическими особенностями стран, старением населения, увеличением воздействия репродуктивных факторов риска, ненадлежащим образом жизни и биологическими различиями [2].

Таким образом, РМЖ является наиболее распространенной онкологической патологией среди женщин и это подтверждается самыми разнообразными показателями. Среди них особенно ценными являются их соотношения.

Изучение РМЖ охватывает достаточно широкий спектр проблем, где на первом месте – раннее выявление онкологической патологии и скрининг. Выявление заболевания на ранних стадиях является главным условием продления жизни больных, улучшения ее качества.

1. Aleyamma M, Balakrishnan R, Manoj P. Do younger women with non-metastatic and non-inflammatory breast carcinoma have poor prognosis? World Journal of Surgical Oncology 2004;2:1-7.
2. American Cancer Society: Cancer Facts and Figures 2015. Atlanta, Ga: American Cancer Society, 2015.Available onlineNotificación de sal >

источник

Текущий раздел: Обзоры, лекции

Современные направления лекарственной терапии диссеминированного рака молочной железы (обзор литературы)

ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздравсоцразвития РФ, г.Москва.

Статья опубликована 29 марта 2012 года.

Идентификационный номер статьи в ФГУП НТЦ “ИНФОРМРЕГИСТР”: 0421200015\0016

Рабочий адрес: 117997, Москва, ГСП-7, ул. Профсоюзная, д. 86, ФГБУ «РНЦРР»

Квиникадзе Русудан Джамбуловна: аспирант ФГБУ «РНЦРР», e — mail : kvinikadze 84@ mail . ru

В статье обобщена информация о современных направлениях лекарственной терапии диссеминированного рака молочной железы, включая химиотерапию, гормонотерапию и таргетнуютерапию.

Ключевые слова : диссеминированный рак молочной железы, химиотерапия, таргетная терапия, гормонотерапия.

Modern tendencies of drag therapy of disseminated breast cancer

Federal state Establishment «Russian Scientific Center of Roentgen radiology» of Ministry of Health and Social Development of Russian Federation (RSCRR).

The review is concerned modern tendencies in medical treatment of disseminated breast cancer including chemotherapy, hormonotherapy and target therapy.

Key words : disseminated breast cancer, including chemotherapy, hormonotherapy and target therapy

Каждый год более 1 млн. женщин во всем мире заболевают раком молочной железы (РМЖ), который составляет почти четверть всех злокачественных опухолей у женщин. Самая высокая заболеваемость РМЖ отмечается в развитых странах и оценивается как более 360 тыс. новых случаев в год в Европе и более 200 тыс. новых случаев в год в США [39]. В России в структуре онкологической заболеваемости женщин РМЖ занимает 1-е место. Заболеваемость и смертность от этой болезни за 30 лет выросли в 4 раза: в 1970 г . стандартизованные показатели заболеваемости и смертности на 100 000 населения составляли 9,6 и 4,2; в 2000 − 38,3 и 17,2 соответственно [62]. За следующие 7 лет можно отметить дальнейший рост заболеваемости, и стабилизацию смертности. В 2007 г . в России РМЖ диагностирован у 51865 женщин, умерли от этой болезни 23064 больные [74].

Безусловные успехи онкологической науки привели к тому, что, несмотря на рост заболеваемости РМЖ в странах Европы и в Америке, появилась тенденция к снижению смертности. Это связано, прежде всего, с широкомасштабным внедрением скриннинговых программ по выявлению раннего РМЖ, а так же существенным пересмотром лечебных подходов.

Основы современной лекарственной терапии РМЖ были заложены более века назад. В 1896 году George Thomas Beatson впервые для лечения распространенного рака молочной железы применил овариоэктомию. Положительный эффект от этого вмешательства отмечался у каждой третьей больной. Второй важнейший компонент лекарственного лечения РМЖ – химиотерапия появилась значительно позднее, чему способствовали испытания газового оружия во времена второй мировой войны. Первые алкилирующие агенты были компонентами газового оружия. С тех пор более 80 цитостатических препаратов были тестированы у больных метастатическим раком молочной железы и более 20 используются в настоящее время в клинической практике.

Согласно современным концепциям канцерогенеза, РМЖ является системным заболеванием [65]. По данным B. Fisher около 30% больных во время выявления первичной опухоли имеют уже клинически определяемые отдаленные метастазы [19]. 30–35% больных имеют уже оккультные микрометастазы (не определяемые современными диагностическими методами), которые в дальнейшей «естественной истории» развития рака молочной железы манифестируют клинически. Таким образом, более 60% больных имеют либо клинически определяемые, либо доклинические метастазы уже в начале первичного лечения. Эти данные позволяют считать недостаточным только локальное лечение (операция, лучевая терапия), практически для всех клинических стадий обязательным компонентом лечения является системная лекарственная терапия [27,73,76].

При локальных формах РМЖ T1-2N0M0 у 10-20% больных развиваются метастазы в отдаленные органы и ткани в течение 2-3-х лет после радикальной операции. Более того, у больных с T2-3N1-2M0 у 30%-40% метастазы диагностируются в сроки 5-10 и более лет [25,52,64]. Исследования последних лет показали, что не все клетки первичной опухоли могут давать метастазы. По данным Аничкова Н.М. (2003) лишь 0,05% опухолевых клеток обладают метастатическим потенциалом, т.е. 1 из 2000 клеток.

К сожалению, РМЖ на стадии диссеминации остается неизлечимым заболеванием. Средняя продолжительность жизни с момента выявления метастазов варьирует от 2 до 3,5 года, 25–30 % пациенток живут более 5 лет, 10 % – свыше 10 лет [58,68]. Основной задачей лечения диссеминированных форм РМЖ является продление жизни с удовлетворительным уровнем ее качества, что осуществляется путем проведения химиотерапии. За последнее десятилетие внедрены в практику новые эффективные цитостатики и разработаны новые режимы терапии. Все это дало возможность прогнозирования течения болезни и выбора обоснованной, индивидуализированной терапии рака молочной железы. Если еще 15 лет назад средняя продолжительность жизни при метастатическом РМЖ составляла 12-24 мес., то к 2005 г . она увеличилась до 24-32 мес. [60] . Широкий выбор цитостатиков и режимов химиотерапии позволил эффективно проводить не только I, но и II, III и т.д. линии лечения, что значительно увеличило период до появления симптомов заболевания, приводящих к ухудшению качества жизни. Достигнутые успехи позволяют на сегодняшний день рассматривать метастатический РМЖ как хроническую болезнь, протекающую с периодическими обострениями, требующими того или иного вида лечения, и медленным постепенным ухудшением от обострения к обострению [8,53] .

Основные химиотерапевтические режимы применяемый в лечении диссеминированного рака молочной железы

При выборе I линии системного лечения метастатического РМЖ следует придерживаться индивидуального подхода с учетом биологических особенностей опухоли, целью которого является достижение максимальной эффективности при минимальной токсичности терапии. В последние годы в онкологии активно изучается проблема индивидуальной переносимости химиотерапии [68,69]. Кроме эффективности, интерес клиницистов привлекает переносимость химиотерапии, ибо качество жизни является основным критерием оценки результатов лечения [12,29,49,54,58,63,70]. На конференции Национального Института Рака США (NCI) и Американского Общества Клинической Онкологии (ASCO) в 1990 г . было заявлено, что качество жизни – второй по значимости критерий оценки результатов противоопухолевой терапии после выживаемости и является более важным, чем «первичный опухолевый ответ».

Лечение больных метастатическим РМЖ должно быть индивидуализировано с учетом основополагающих факторов прогноза. К ним относятся возраст больных, наличие или отсутствие гормональных рецепторов в опухоли, распространенность и локализация метастазов, экспрессия HER 2-Neu и т.д. [17,45] (таб. 1).

Таб. 1. Принципы выбора лечебной тактики в зависимости от факторов прогноза у больных метастатическим раком молочной железы (по данным Борисова В.И., 2010г., [56] )

Выраженная, клиническая симптоматика

Клинические симптомы отсутствуют или слабо выражены

Локализация метастазов и их число

Поражение внутренних органов

Метастазы в лимфатические узлы, мягкие ткани и кости

Менструальный статус и возраст

Молодой возраст, менструальная функция сохранена

Пожилой и старческий возраст и глубокая постменопауза

Содержание рецепторов стероидных гормонов

Рецепторы стероидных гормонов отсутствуют или очень низкие

Высокое содержание стероидных гормонов

Безрецидивный интервал с момента установления диагноза до клинического проявления метастазов

Короткий (менее 12 месяцев)

Предшествующая терапия и ее эффективность

Наличие эффекта от гормонотерапии I линии.

Гормонотерапия II-III линии

Таким образом, у пациентов с метастазами РМЖ в печень, основным методом лечения является системная лекарственная терапия. РМЖ – опухоль, чувствительная к большинству современных противоопухолевых препаратов. Основные схемы лекарственной терапии метастатического рака молочной железы:

§ Таксаны + гемзар + эпирубицин (GET)

§ Гормональные препараты (антиэстрогены, ингибиторы ароматазы, релизинг – гормоны, прогестины)

В практической деятельности по-прежнему в качестве I и II линий химиотерапии рекомендуются схемы с антрациклиновыми антибиотиками (AC, CAF, EC ) [25,64,75]. Так же применяются комбинации антрациклинов с таксанами или CMF (у пациентов, которые в силу имеющейся сопутствующей патологии не могут получить другие варианты терапии). При дальнейшем прогрессировании опухоли (III и IV линии) — таксаны, винорельбин, капецитабин, таргетные препараты и их комбинации [37,62, 66].

Учитывая высокую эффективность антрациклинов при раке молочной железы и их кумулятивную кардиотоксичность с целью снижения риска развития кардиотоксичности представляет интерес пегилированный липосомальный доксорубицин, который обладает меньшей кардиотоксичностью, чем доксорубицин, за счет более медленного высвобождения из липосом. В результате более медленного поступления в общий кровоток и низкой концентрации снижается токсическое воздействие доксорубицина на кардиомиоциты [48] .

В ряде клинических исследований показана высокая эффективность комбинации доцетаксела и паклитаксела с доксорубицином и эпирубицином при использовании в качестве химиотерапии I линии. При этом частота лечебных эффектов достигает 80-90% (в том числе полный регресс — 25%) [41,67]. Вопрос выбора конкретного препарата из группы таксанов долгое время был не решен. Паклитаксел (таксол) раньше вошел в клиническую практику, чем доцетаксел (таксотер), и, несмотря на то, что оба препарата близки по механизму действия и спектру противоопухолевой активности, имеются определенные различия и в их противоопухолевой активности [69]. Международное рандомизированное прямое сравнительное исследование, проведенное в 2003 г . (449 больных метастатическим РМЖ), доказало преимущество доцетаксела над паклитакселом как в объективном эффекте (32 и 25% соответственно), так и в показателях выживаемости (медиана выживаемости 15,4 и 12,7 мес. соответственно) [55]. В настоящее время их изучение идет в отношении целесообразности их еженедельного введения, комбинации с различными современными цитостатиками [59,71,72].

Капецитабин представляет фторпиримидин, превращающийся путем серии энзиматических реакций в 5-фторурацил. В исследованиях II и III фазы было показано преимущество комбинации капецитабина с доцетакселом перед монотерапией доцетакселом во II линии лечения в отношении как непосредственной эффективности (42 и 30% соответственно), так и среднего времени до прогрессирования (6,1 и 4,2 мес.; р=0,0001) и общей выживаемости (14,5 и 11,5 мес.) [4]. Комбинация капецитабина с доцетакселом рекомендована в качестве стандарта II линии лечения больных метастатическим РМЖ (при резистентности к антрациклинам) [28]. В настоящее время капецитабин рекомендуется в монорежиме у пациентов пожилого возраста с метастатическим РМЖ при резистентности к антрациклинам и таксанам, причем даже в этой ситуации удается добиться успеха у 29% больных, а длительность ремиссии составляет 4,6 мес. [4,38,36]. Shaller G. и соавт. 27 пациентам с висцеральными метастазами рака молочной железы, в том числе в печень (46%) назначали кселоду 1250 мг/м2 два раз в день с 1-го по 14 день и герцептин 4 мг/кг затем 2 мг/кг раз в 7 дней. Курсы повторялись каждые 3 недели. Ранее больным было проведено 2 линии химиотерапии таксанами и антрациклинами. Непосредственный лечебный эффект отмечет у 60% пациенток, из них у 20% полная регрессия опухоли. Медиана времени до прогрессирования 7 мес., общая выживаемость составила 22,2 мес. [43]. В последние годы появился ряд публикаций, посвященных применению капецитабина в комбинации с винорельбином [1,13,18,22,23,47], таксанами [15,11,31,32,33,42,46], гемцитабином [3,34], бевацизумабом [26], эрлотинибом [50].

Эффективность винорельбина в монотерапии метастатического РМЖ достаточно высока и составляет, по данным разных авторов, 41—60% в I линии и 25—40% во II линии [5]. Интересно, что в исследовании B. L. Weber и соавт. [35] активность препарата была примерно одинаковой как в первой, так и во второй линии при равной продолжительности регрессии и жизни. Являясь высокоэффективным и малотоксичным препаратом, винорелбин нашел широкое применение в лечении прежде всего пожилых больных, а также больных, которым противопоказаны антрациклины. Из множества возможных комбинаций с другими цитостатиками наиболее интересной и многообещающей является комбинация винорелбина с капецитабином. В I линии лечения метастатического РМЖ даже у пожилых пациентов (средний возраст старше 65 лет) при незначительной токсичности (преимущественно гематологической) данная комбинация позволяет добиться непосредственного эффекта у 48—53% при среднем времени до прогрессирования 4,5—5,3 мес. [47]. Эта же комбинация (винорелбин + капецитабин ) во II линии химиотерапии метастатического РМЖ у резистентных к антрациклинам больных позволила добиться эффекта у 52—55%, время до прогрессирования составило 8 мес., а общая выживаемость этих больных — 19,2 мес. [1]. Данная комбинация вызывает дополнительный интерес в связи с тем, что зарегистрирована пероральная форма винорелбина, что дает возможность проведения полностью пероральной, а значит, амбулаторной химиотерапии с высокой непосредственной эффективностью.

Эффективность гемцитабина в I линии химиотерапии метастатического РМЖ колеблется от 14,3 до 42%, при использовании во II–III линиях – от 17 до 29% [2]. Особого внимания заслуживает возможность эффективного применения монохимиотерапии гемцитабином у больных метастатическим РМЖ, резистентных к антрациклинам и таксанам [5]. В ряде клинических исследований 2–й фазы доказана противоопухолевая активность комбинаций гемцитабина и цисплатина, гемцитабина и винорельбина, а также комбинации гемцитабина с таксанами при раке молочной железы. Наибольший интерес представляют комбинации гемцитабина с доцетакселом (эффективность 36–65%) и гемцитабина с таксолом (эф­фек­тивность 40–68%) [5,14,15,51].

Принципы гормонотерапии диссеминированного рака молочной железы

Выбор препаратов для гормонотерапии основывается на менструальном статусе больной (пременопауза, постменопауза), адьювантной гормонотерапии в анамнезе и длительности периода между ее окончанием и прогрессированием заболевания. Общая эффективность гормональных препаратов представлена в таблице 2.

В связи с относительно небольшой стоимостью, малой токсичностью и высокой эффективностью показания к назначению гормонотерапии в последнее время несколько расширились [20,24]. Так, например, согласно последним рекомендациям ASCO и ESMO, эндокринотерапия должна использоваться у всех больных, опухоли которых имеют практически любую определяемую (т.е. >1% клеток) экспрессию рецепторов эстрогенов [16]. Также необходимо отметить, что согласно рекомендациям NCCN, эндокринотерапия является универсальной первой линией лечения распространенного РМЖ (без признаков висцерального криза) вне зависимости от экспрессии HER 2 neu [6,10].

Таб.2. Объективный эффект гормонотерапии и длительность ремиссии (по данным Борисова В.И., 2010г. [ 56 ])

источник

Регулярное клиническое наблюдение после рака молочной железы является обычной практикой. Данные ретроспективных обзоров ставят под сомнение эффективность этой практики, а различные руководящие принципы для последующих действий показывают небольшое согласование. Наша цель состояла в том, чтобы исследовать, какие альтернативные методы наблюдения (включая уменьшенную частоту посещений) были подвергнуты контролируемому испытанию, и установить, какие доказательства существуют из контролируемых испытаний, чтобы дать рекомендации руководящим принципам. Исследование включало систематический обзор литературы с использованием MEDLINE, Embase, CancerLit, Web of Sciences и обзоров EBM в качестве источников данных. Методы включали обзор всех рандомизированных контролируемых исследований, сравнивающих различные частоты повторного наблюдения или сравнение альтернативного метода с клиническим наблюдением после рака молочной железы. Были проанализированы все результаты, рассмотренные в ходе испытаний. В двух испытаниях сравнивалась частота традиционных наблюдений. В пяти исследованиях были рассмотрены альтернативные методы. Все они имели недостаточную мощность или продолжительность, чтобы установить идеальную частоту посещений клиник или безопасность альтернативных методов последующего наблюдения. Альтернативное наблюдение не оказало негативного влияния на удовлетворение или результат. Было проведено несколько исследований, все из которых недостаточно для обеспечения безопасности сокращения или замены посещений клиник. Альтернативные методы наблюдения приемлемы для пациентов и могут быть связаны с другими преимуществами. Требуются более крупные испытания.

Регулярное наблюдение за пациентами после лечения рака молочной железы является обычной практикой. Цели последующих действий включают раннее выявление лечащего местного рецидива, выявление и лечение побочных эффектов терапии и психологической поддержки после диагностики и лечения (Национальный институт клинического мастерства, 2002).

Хотя обычно считается, что требуется какая-то форма наблюдения, неясно, какую форму он должен принять. Множественные диагностические вмешательства, предназначенные для обнаружения метастатических заболеваний, теперь больше не рекомендуются (Национальный институт клинического мастерства, 2002 г., Grunfeld et al, 2005; Khatcheressian et al, 2006). Они не продлевают выживание и, как считается, оказывают отрицательное влияние на качество жизни (Del Turco et al, 1994; Исследователи GIVIO, 1994; Palli et al, 1999). Единственным исследованием, которое в настоящее время проводится регулярно, является маммография, которая, как было показано, обнаруживает контралатеральное заболевание на ранней стадии, чем только клиническое обследование (Mellink et al, 1991; Samant et al, 2001).

В дополнение к маммографии большинство клиницистов рекомендуют регулярные посещения клиники для истории и клинического обследования. Однако рекомендуемая частота и продолжительность посещений различаются. Американское общество клинической онкологии рекомендует клиническое обследование 3-6 ежемесячно в течение 3 лет, 6-12 месяцев в течение следующих 2 лет, а затем ежегодно (Khatcheressian et al, 2006). Напротив, Национальный институт клинического мастерства (NICE) в Англии защищает от двух до трех лет и не дает никаких рекомендаций о том, как часто следует проводить посещения (Национальный институт клинического мастерства, 2002).

Эти заметные изменения на практике проистекают из отсутствия доказательств того, что рутинное клиническое обследование приносит пользу. В рекомендациях NICE приводятся только одно исследование, ретроспективный обзор 643 пациентов с медианным наблюдением за 3 года и 11 месяцев в качестве доказательства их рекомендаций для повседневного наблюдения (Donnelly et al, 2001).

Недавний систематический обзор, предназначенный для исследования долгосрочных результатов в процессе стандартного клинического наблюдения, не выявил каких-либо исследований, сравнивающих долгосрочные результаты (выживаемость / безрецидивная выживаемость) у пациентов с клинически выявленным локальным рецидивом и симптоматическим представлением локального рецидива (de Bock et al, 2004). Авторы не смогли прокомментировать, проводилось ли регулярное клиническое обследование во время наблюдения за любой выживаемостью (de Bock et al, 2004). Тем не менее, они сообщили, что обычные клиники, следуя рекомендациям Американского общества клинической онкологии, будут выявлять только четыре бессимптомных рецидива у каждых 100 женщин в течение 10 лет наблюдения и приведет к задержке диагноза у двух женщин, которые заметили бы проблемы, но дождались их следующее назначение клиники (de Bock et al, 2004). Недавняя имитационная модель также предположила, что преимущество выживаемости в последующих исследованиях будет в лучшем случае маргинальным (Jacobs et al, 2001).

Понятно, что большинство ретроспективных обзоров обычных посещений клиник не помогли установить либо наилучший график для таких посещений, либо действительно ли такие посещения необходимы (de Bock et al, 2004). Однако имеющиеся данные, по-видимому, свидетельствуют о том, что воздействие обычных наблюдений на выживаемость будет в лучшем случае маргинальным и может привести к задержке диагностики рецидива.

Оптимальным вариантом для изучения этой проблемы было бы рандомизированное исследование. Сопоставление различных частот посещений в клинике или разных продолжительных сроков наблюдения будет иметь особое значение для информирования руководящих принципов. Сравнение традиционных наблюдений с новыми методами лечения поможет установить, необходимы ли посещения традиционной клиники. Целью настоящего обзора является выявление любых альтернативных методов наблюдения, которые были предложены и подвергнуты рандомизированному испытанию. Кроме того, мы намерены установить, существует ли какое-либо рандомизированное контролируемое доказательство, чтобы предложить идеальную длину или график наблюдения, чтобы согласовать различные руководящие принципы, описанные выше.

Мы рассмотрели обзоры MEDLINE, Embase, EBM, включая базу данных Cochrane, CancerLit и Web of Sciences для соответствующих исследований в мае 2006 года. Было рассмотрено любое исследование, опубликованное между 1966 и по настоящее время. Используемая полная строка поиска воспроизводится в Приложении A. Полная строка поиска, используемая для CancerLit, воспроизводится в Приложении B и для Web of Sciences в качестве приложения C. Этот первоначальный поиск проводился независимо авторами Д. А. Монтгомери и К. Крупой, а названия изучались на оценить, какие рефераты должны быть получены. Все полученные тезисы были прочитаны и рассмотрены независимо как Д. А. Монтгомери, так и К. Крупой для оценки того, следует ли получить полную статью. Источники разногласий на этом этапе привели к получению полной статьи. Были также найдены ссылки на все полученные в полном объеме статьи, посвященные дальнейшим исследованиям.

Для всех выбранных статей MEDLINE, Embase, Web of Science и CancerLit искали статьи, которые впоследствии были опубликованы и процитировали их.

Исследования были включены, если они выполнили следующие критерии:
Пациенты включали лечение первичного оперативного рака молочной железы и не имели далеких метастазов вне грудной клетки или подмышечной впадины во время первоначального лечения.

Исследование представляет собой рандомизированное контролируемое исследование, в котором сравниваются обычные клинические и маммографические наблюдения с альтернативой или сравнение разных частот или продолжительности клинического наблюдения. Ослепление метода наблюдения за клиницистами или пациентами считалось ненужным.

Данные были получены двумя исследователями (Д. А. Монтгомери и К. Крупой) самостоятельно. Темы включали число пациентов, процентное отношение к рандомизации, возраст, первичное хирургическое лечение, сравнение исследований, график наблюдения и продолжительность наблюдения.

Были также получены данные по основным используемым методам исходов и их определению. К числу итоговых мер относятся удовлетворенность пациентов, качество жизни, количество событий (местный рецидив, отдаленный рецидив, значительные неблагоприятные события и смерть) и экономический анализ. Также была зафиксирована степень удовлетворенности и качества жизни в проверенной форме.

Методологическое качество также независимо оценивалось Д. А. Монтгомери и К. Крупой с помощью предопределенной формы. Эта форма была получена из ряда источников, руководствуясь резюме Гринхальга (1997) об измерении методологического качества в научных исследованиях и работе Альтмана и его коллег (Альтман и Лиман, 1998) и Лаупасиса и др. ( 1994). Результаты этой оценки качества приведены в таблице 1.

Всего было зарегистрировано 2248 наименований в MEDLINE, 944 в EMBASE, 225 в обзорах EBM, 2882 в CancerLit и 331 в Web of Sciences. Пять обзоров, статьи были также получены для изучения ссылок на дополнительные соответствующие исследования (Anonymous, 1998; Collins et al, 2004; de Bock et al, 2004; Heys et al, 2005; Rojas et al, 2005). Всего было получено 20 тезисов.

Из этих тезисов было получено шесть полноразмерных статей, все из которых были допущены к включению в анализ (Grunfeld et al, 1996, 2006; Gulliford et al, 1997; Brown et al, 2002; Koinberg et al, 2004; Kokko et al, 2005). Один из тезисов был опубликован в рамках работы научного совещания, и данные еще не были опубликованы полностью (Baildam et al, 2004). Этот аннотация также была включена. В общей сложности мы идентифицировали семь рандомизированных контролируемых испытаний в литературе, все из которых были допущены к включению.

Характеристики всех семи включенных испытаний приведены в таблице 2.

Два исследования сравнивали наблюдение в больничных клиниках с показаниями врача общей практики (Grunfeld et al, 1996, 2006), два сравнивали традиционное наблюдение с последующим наблюдением только по требованию, обратившись к медсестре по уходу за грудью (Brown et al, 2002; Koinberg и др., 2004), и один из них сравнивал рутинное наблюдение врачей с обычным наблюдением медсестер по уходу за грудью (Baildam et al, 2004). В двух испытаниях сравнивались разные частоты наблюдения в рамках традиционной структуры (Gulliford et al, 1997; Kokko et al, 2005).

Как указано выше, методологическое качество оценивалось с помощью предопределенной формы. Методологическое качество в целом среди этих испытаний было хорошим. Однако одно исследование (Baildam et al, 2004) плохо отразилось на этой форме в результате представления только в абстрактной форме в литературе в рамках работы международного совещания. Средний балл составлял 8,7 из 13, или 10,7, если Бейлдам и его сотрудники исключены.

В рейтинге методологического качества учитывались предполагаемые показатели результата при оценке адекватности размера выборки и продолжительности наблюдения. Тем не менее, многие из испытаний имели либо неадекватное количество пациентов, либо недостаточную продолжительность наблюдения, или даже обе эти проблемы, для анализа долгосрочного выживаемости.

Независимо от того, проводится ли традиционное клиническое наблюдение 3 или 6 месяцев, нет никакой разницы с общим числом обнаруженных рецидивов (Kokko et al, 2005). В 239 женщин наблюдалось 3 раза в месяц, было 66 рецидивов, по сравнению с 57 рецидивами среди 233 женщин, которые продолжались 6 месяцев. Однако локальное повторение не рассматривалось отдельно, и время для обнаружения рецидива не анализировалось. Неясно, повлияет ли дальнейший рост интервала до одного года на выявление локального рецидива. Одно исследование попыталось решить эту проблему, но набрало всего 196 пациентов и проанализировалось после медианы продолжительностью 16 месяцев, поэтому для проведения такого анализа было недостаточно данных о пациентах и ​​продолжительности наблюдения (Gulliford et al, 1997).

Не было различий в числе рецидивов между пациентами, за которыми следовали врач и медсестра по уходу за грудью (семь против шести, соответственно, из 525 пациентов, которые следовали за нераскрытым периодом времени) (Baildam et al, 2004). Время повторения снова не было представлено.

Более локальные рецидивы были обнаружены медсестрами во время наблюдения по требованию, чем во время обычных посещений в одном исследовании (Koinberg et al, 2004). Медсестры обнаружили 12 рецидивов у 133 пациентов по сравнению с восемью локальными рецидивами, выявленными врачами у 131 пациента. Опять же, эти цифры слишком малы, чтобы это было значительным, и не было никакой разницы в числе пациентов с метастатическим заболеванием. Не было выявлено существенных различий между группами по времени и событию для любого из типов событий (время для локального рецидива, метастазов или смерти) (данные не показаны).

В первом из исследований, посвященных наблюдению за больными, по сравнению с прохождением общей практики, было набрано 296 пациентов, 148 в каждом типе наблюдения. В каждой группе было одинаковое количество локалорегулярных рецидивов: четыре в группе общей практики и три в больничной группе. В больничной группе было диагностировано более двух раз метастатических рецидивов (13 против 6 в общей практике, разница 4,7%, доверительный интервал 95% (ДИ) от -0,8 до 10,3%) (Grunfeld et al, 1996). Интересно, что все рецидивы в группе общей практики были обнаружены врачом общей практики, 44% рецидивов в группе наблюдения за больными также были диагностированы главным врачом изначально (Grunfeld et al, 1996).

Во второй из больничных и общепринятых судебных разбирательств снова не наблюдалось существенной разницы в отношении доли женщин, представляющих местные или отдаленные рецидивы между этими двумя группами (11,2% в группе общей практики по сравнению с 13,2% в группе больниц, разница 2,02%, 95% ДИ от 1,13 до 6,16%). Время обнаружения повторения не предусмотрено (Grunfeld et al, 2006).

В одном исследовании рассматривались проблемы серьезных клинических событий (SCE), связанных с рецидивами (Grunfeld et al, 2006). Авторы полагают, что ранняя диагностика рецидивов, вероятно, приведет к снижению частоты серьезных событий, связанных с рецидивами, таких как компрессия спинного мозга от метастазов в позвоночнике и т. Д. Они не обнаружили разницы в скорости SCE между больничной и общей практикой (3,7% пациентов против 3,5%, соответственно, разница 0,19%, 95% ДИ от 2,26 до 2,65%).

Не было никакой разницы между наблюдением врача или последующим наблюдением медсестры грудного вскармливания по количеству смертей, при этом 14 смертей от 131 врача сопровождались больными по сравнению с 14 смертями от 133 пациентов, за которыми следила медсестра. Общая выживаемость на кривых Каплана-Мейера была одинаковой для обеих групп (данные не показаны) (Koinberg et al, 2004).

Одно исследование показало небольшое превышение смертности в больничном периоде по сравнению с общей практикой (Grunfeld et al, 1996). Разница не была далее проанализирована, поскольку числа были небольшими, и только две смертельные случаи в группе общей практики и семь в больничной группе из 148 пациентов в каждой когорте. Более того, эта разница не существовала в течение более длительного периода наблюдения в гораздо большей когорте из 968 женщин в последующем исследовании состояния больницы в сравнении с общей практикой тех же авторов (Grunfeld et al, 2006). В этом последнем исследовании было 29 случаев смерти в группе общей практики и 30 в группе больниц.

Готовность участвовать (процентная рандомизация) представлена ​​в таблице 2.

источник

ГЛАВА 1. ЛЕЧЕНИЕ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Хирургическое лечение рака молочной железы

1.2. Роль экспрессии НЕЯ2/пеи и УБСБ в развитии рака молочной железы

1.3. Неоадъювантная терапия рака молочной железы

1.4. Адъювантная терапия рака молочной железы

1.5. Терапия метастатического рака молочной железы

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Характеристика больных

ГЛАВА З КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ И МОЛЕКУЛЯРНО

БИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ Т1 РАКА МОЛОЧНОЙ

ГЛАВА 4. ЛЕЧЕНИЕ Т1 РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

4.1. Лечение больных раком молочной железы ТШ0М

4.1.2. Характеристика применявшихся методов лечения

4.1.2.1. Хирургическое лечение

4.1.2.3. Лекарственная терапия

4.2. Лечение рака молочной железы ТЩ1-ЗМ0

4.2.2. Характеристика применявшихся методов лечения

4.2.2.1. Хирургическое лечение

4.2.2.3. Лекарственная терапия

ГЛАВА 5. ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ Т

Рак молочной, железы (РМЖ) занимает третье место по заболеваемости среди всех злокачественных, опухолей (23%), от. него страдают 8-9% женщин [263]. Каждый год в, мире диагностируется» более миллиона новых^ случаев* рака молочнойжелезы, а умирает болееЮО ООО женщин [263].

В» последние годы, во всем мире, в том числе в России, отмечается, тенденция роста заболеваемости.раком молочной железы. В?2007 году в России зарегистрировано 51 865 новых больных раком молочной’ железы. По сравнению с 2002 годом прирост составил 13,1% [6]. В 2007 г заболеваемость и смертность от рака молочной железы у женщин составили 67,9 и 29,9; [26]. В Алтайском и Краснодарском краях в 2007 показатели заболеваемости на ЮОтыс. женского населения составили: 64,7 и 70,6 и смертности 27,4 и 32,4 соответственно; [11,19]. Высокие показатели заболеваемости и смертности от рака молочной железы обусловливают необходимость поиска новых видов терапии, в том числе лекарственной.

Высокая степень жизнеспособности опухолевых клеток-при попадании их в другие органы и ткани является одной из причин рецидива в первые 2 года после радикального лечения, что обосновывает необходимость дальнейшего изучения биологии опухоли с целью индивидуализации лечебной тактики [276, 311].

Достижения последних лет в области молекулярной биологии позволили узнать некоторые особенности фенотипа опухоли, механизмы канцерогенеза: индукцию опухолью сигналов роста, высокий уровень репликационно-го потенциала, резистентность к рост-ингибиторным сигналам, уклонение от апоптоза, ангиогенез, тканевую инвазию и метастазирование. Изучены прогностические факторы рака молочной железы, которые способствуют опухолевой дифференцировке (НЕИ.-2/пеи), апоптозу (р53, ВСЬ-2, ВАХ, тТ(Ж и др.), показатели пролиферативной активности (Кь67), ангиогенеза (УЕСБ) [178, 203,226, 303, 323].

Наряду с этим, остается, неизвестным, какие механизмы оказывают влияние на метастазирование Т1 рака молочной железы.

Изучение биологических особенностей раннего РМЖ несомненно, откроет новые возможности для повышения эффективности терапии; это позволит обеспечить лучший контроль над заболеванием, и на раннем этапе предотвратить метастазирование.

Повышение эффективности’ лечения Т1 рака молочной железы путем применения новых схем комплексного воздействия, на основе изучения биологических особенностей и факторов прогноза этой формы злокачественного новообразования, включающих в себя биотерапевтические препараты в первой линии.

1. Изучить клинико-морфологические особенности рака молочной железы ТШ1-ЗМ0-1.

2. Изучить молекулярно-биологические особенности и факторы прогноза при раке молочной железы ТШ1-ЗМ0-1.

3. Исследовать причины неблагоприятного исхода у больных ранним раком молочной железы (ТШОМО).

4. Разработать алгоритм лечения раннего рака молочной железы (ТШОМО) больных с неблагоприятными факторами прогноза.

5. Разработать новый алгоритм лечения рака молочной железы ТШ1-ЗМО, ТШ1-ЗМ1 с неблагоприятными факторами прогноза.

6. Изучить ближайшие и отдаленные результаты лечения больных раком молочной железы ТШ1-ЗМ0-1.

7. Разработать методику коррекции анемии, вызванной химиотерапией первой линии по схеме БАС у больных раком молочной железы.

Установлены биологические факторы, влияющие на раннее метастази-рование Т1 рака молочной* железы — наличие экспрессии рецепторов HER2/neu, VEGF.

Разработана, новая схемаг адьювантной терапии с применением герцеп-тина при раке молочной железы T1N0M0 с высоким’ уровнем’ экспрессии HER2/neu.

Разработан новый алгоритм комплексного лечения рака молочной железы T1N1-3M0-1 с* использованием биотерапевтических препаратов (блокато-ров факторов роста опухоли: герцептин и авастин и фактор-стимулятор ге-мопоэза — рекормон).

Практическая значимость работы

Исследование биологических особенностей рака молочной железы (определение факторов роста) позволяет выделить группу пациентов с неблагоприятным прогнозом и внести коррекцию лечения на ранних этапах. Применение химиотерапии (схема TAD) и герцептина в адъювантной терапии раннего рака молочной железы при наличие гиперэкспрессии рецепторов HER2/neu в опухоли позволяет предупредить развитие метастазов.в ближайшие и отдаленные сроки наблюдения. Одновременное использование химиотерапии (схема TAD), герцептина и авастина у больных местнораспростра-ненным и метастатическим раком молочной железы при наличие экспрессии рецепторов HER2/neu 3+ и VEGF позволяет существенно улучшить безрецидивную выживаемость у этих больных.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Рак молочной железы T1N1-3M0-1 представляет собой гетерогенную популяцию по молекулярно-биологическим характеристикам с наличием у 20-25% больных гиперэкспрессии факторов роста (HER2/neu и VEGF).

2. Обусловленность случаев неблагоприятного исхода раннего рака молочной железы наличием высокого уровня экспрессии факторов роста в опухоли у этих больных, приводящих к развитию метастазирования в ближайшие и отдаленные сроки наблюдения.

3. Перспективность улучшения результатов лечения ТШ1-ЗМ0-1 рака молочной железы при применении биотерапевтических препаратов (герцеп-тин и авастин) у больных, имеющих высокий уровень экспрессии факторов роста.

4. Возможность увеличения безрецидивного периода у больных ТШ1-ЗМО-1 раком молочной железы путем применения биотерапевтических препаратов (герцептин, авастин) в первой линии в сочетании с полихимиотерапией.

5. Возможность коррекции анемии, вызванной химиотерапией первой линии по схеме БАС у больных метастатическим раком молочной железы, с включением в схему рекомбинантного человеческого эритропоэтина (рекор-мона).

1. Местнораспространенный и метастатический рак, молочной железы (T1N1-3M0-1), по сравнению/с опухолью T1N0M0, характеризовался, более частой выявляемостью отрицательных ЭРПР рецепторов на» 13,1% (р по медицине, диссертация 2011 года, Давиденко, Ирина Сергеевна

1. Банержи, А’. Медицинская статистика понятным языком / А. Банер-жи. М.: Практическая медицина, — 2007. — С. 71-73.

2. Гарин, А. Mi Российским-онкологам. О Таксотере, Кампто и Грано-ците / А. М. Гарит М., 1997. — С. 7-9.

3. Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. М.: Практика, 1999. — 459 с.

4. Горбунова, В. А. Навельбин в химиотерапии злокачественных опухолей / В. А. Горбунова, Н. С. Бесова // Pierre Fabre Medicament. 1998.-С.21.

5. Горбунова, В. А. Фармарубицин в клинической практике / В. А. Горбунова // Фарматека. 2004. — № 18. — С. 73-79.’

6. Давыдов, М. И. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2007г. / под ред. М. И. Давыдова, Е.М Аксель // Вестн. РОНЦ им H. Н. Блохина. 2009. — Т. 20, № 3. — Прил. 1. — С. 55.

7. Кондратьева, А. П. Комбинация лучевой терапии с лекарственными препаратами в лечении некоторых злокачественных опухолей / под ред. И.В. Поддубной. М., 2003. — С. 4-5.

8. Лазарев, А. Ф. Местные рецидивы рака молочной железы после радикального лечения / А. Ф. Лазарев, Л. А. Чурилова, В. Н. Камбалова и др. // Материалы VI Всероссийского съезда онкологов. Ростов-на-Дону, 2005. -Т. 1.-С. 387-388.

9. Лазарев, А. Ф. Состояние онкологической помощи-в Алтайском»; крае / А. Ф. Лазарев // Материалы Российской науч.-практ. конф. с международным участием, Барнаул, 24 25:июня 2008 г. — Барнаул, 2008. — С.З-4.

10. Лётягин, В. П. Первичные опухоли молочной железы : практич. руководство / В: П. Летягин: М., 2004. — С. 77-79.

11. Моисеенко,^ В. М Современное лекарственное лечение местно-распространенного и метастатического рака молочной железы / В. М: Моисе-енко, В. Ф: Семиглазов, С. А. Тюляндин. СПб.: «Грифон», 1997. — С. 94-124.

12. Переводчикова, Н. Н Ру ков о д ство по химиотерапии опухо лев ых заболеваний / Н. Н. Переводчикова. М.: Практическая медицина, 2005. — С. 672-693.

13. Портной, С. М. Эффективность органосохраняющих операций при раке молочной железы Т1-2М)М0 / С. М. Портной, К. П. Лактионов; А. И. Барканов//Вопр. онкологии. 1998. — Т. 44, № 4. — С. 439-442.

14. Пефти, Е. Б. Онкологическая служба Краснодарского края (20012007 годы) / Е. Б. Пефти, Л. Г. Тесленко, О. А. Воронова и др. // Информационно-аналитические материалы. Краснодар, 2008. — № 8. — С. 32.

15. Семиглазов, В. Ф. Хирургическое лечение рака молочной железы (история и современность) / В.* Ф. Семиглазов // Практическая онкология : избранные лекции / под ред. С. А Тюляндина, В. Ф. Моисеенко. СПб.: Центр ТОММ, 2004. — С. 63-72.

16. Тюляндин, С. А. Системная терапия операбельного рака молочной железы / С. А. Тюляндин // Практическая онкология : избранные лекции / под ред. С. А Тюляндина, В. Ф. Моисеенко. СПб.: Центр ТОММ, 2004. — С. 6372.

17. Триголосов, А. В. Видеоторакоскопическая парастернальная лим-фодиссекция в диагностике распространенности и лечения рака молочной железы : автореф. дис. . канд. мед. наук / А. В. Триголосов. М., 2001. -29 с.

18. Хайленко, В: А. Диагностика рака молочной железы / под ред. В. А. Хайленко, Д. В. Комова, В. Н. Богатырева. М.: МИА, 2005. — 238 с.

19. Чиссов, В. И. Онкология 2006году : клинич. рекомендации / под ред. В. И. Чиссова, С. Л. Дарьяловой. М., 2006. — 720 с.

20. Чиссов, В. И; Злокачественные новообразования в России в 2007 году (заболеваемость и смертность) / под ред. В. И. Чиссова, В. В. Старин-ского, Г. В. Петровой. М., 2009. — С. 19.

21. Agus, D. B. Targetingligand-activated ErbB2 signaling inhibits breast and prostate tumor growth / D. B. Agus, R. W. Akita, W. D. Fox, et ah. // Cancer Recll. 2002. — Vol. 2, N 2. — P. 127-137.

22. Alltaha, R. Risk of brain metastases in HERE/neu positive breast cancer I R. Alltaha, E Cromwell, B’Ducatman et al. // J« Clin Oncol, 2004 ASCO Annual Meeting Proc. 2004. — Vol. 22. — P. 145.

23. Arnould, L. Trastuzumab-based treatment of HER2 positive breast cancer: an antibody-dependent cellular cytotoxicity mechanism? / L Arnould, P. The-rasse, S. G. Arbuck, E. A. Eisenhauer et al. // Br J Cancer. 2006. — Vol. 94, N 2. — P. 259-267.

24. Ardavanis, A. Salvage therapy of pretreated advanced breast cancer with bevacizumab and paclitaxel every two weeks: a retrospective case review study. / A. Ardavanis, D. Doufexis, P. Kountourakis et al. // BMC Cancer. 2009. — Vol. 23.-P. 9-338.

25. Atalay, G. Novel therapeutic strategies targeting the epidermal growth factor receptor (EGFR) family and its downstream effectors in breast cancer / G. Atalay, F. Cardoso, A. Awada, et al. // Ann Oncol. 2003. — Vol. 14, N 9. — P. 1346-1363.

26. Atienza, D. M. Phase II study of oral etoposide for patients with advanced breast cancer / D. M. Atienza, C. L. Vogel, B. Trock et al. // Cancer. -1995. Vol. 76. — P. 2485-2490.

27. Bangemann, N. Efficacy and safety of trastuzumab plus capecitabine in a German multicentre phase II study of pre-treated metastatic breast cancer / N Bangemann Schaller G., Weber A.,et al. // 2005 ASCO Annual Meeting Proceedings. Vol 23, No. 16S, p.717

28. Baweja, M. Phase II trial of oral vinorelbine for the treatment of metastatic breast cancer in patients ?65 years of age: an NCCTG study / M. Baweja,.V. J. Suman, T. R. Fitch et al. // Ann Oncol. 2006. -Vol. 17. — P. 623-629.

29. Barnadas, A. Combination of oral idarubicin and prednimustine in advanced breast cancer: a phase II study / A. Barnadas, C. Mendiola, A. Casado et al. // Eur J Cancer. 1997. — Vol. 33. — P. 312-315.

30. Baselga, J. Phase II study of efficacy, safety, and pharmacokinetics of trastuzumab monotherapy administered on a 3-weekly schedule / J. Baselga, X. Carbonell, N. J. Castaneda-Soto et al. // J Clin. Oncol. 2005. — Vol. 23, N 10. -P. 2162-2171.

31. Bates, D. O. Regulation of vascular permeability by vascular endothelial growth factors / D. O. Bates, S. J. Harper // Vascul Pharmacol. 2003. — Vol. 39. -P. 225-37.

32. Bendell, J. C. Central nervous system metastases in women who receive trastuzumab-based therapy for metastatic breast carcinoma / J. C. Bendell, S. M. Domchek, H. J. Burstein et al. // Cancer. 2003. — Vol. 97, N 12. -P. 2972-2977.

33. Berry, D. A. Estrogen-receptor status and outcomes of morden chemotherapy for patients with node-positive breast cancer / D. A. Berry, C. Cirrincione, I. C. Henderson et al. // JAMA. 2006. — Vol. 295. — P. 1658-1667.

34. Beerli, R. R. Intracellular expression of single chain antibodies reverts ErbB-2 transformation / R. R. Beerli, W. Wels, N. E. Hynes // Biol Chem. 1994. — Vol. 269, N 39. — P. 23931-23936.

35. Bergers, G. Tumorigenesis and the angiogenic switch / G. Bergers, L. E.-Benjamin // Nat Rev Cancer. 2003: — Vol. 3. — P. 401-410.

36. Beslija, S. Second consensus on medical treatment of metastatic breast cancer / S. Beslija, J. Bonneterre, H. Burstein et al. // Ann Oncol. 2007. — Vol. 18,N2.-P. 215-225.

37. Biganzoly, L. Adjuvant chemotherapy in elderly patients with breast cancer: a survey of the Breast International Group(BIG) / L. Biganzoly, A. Gol-drisch, C. Straehle et al. //Ann Oncol. 2004. — Vol. 15. — P. 207-210.

38. Bijker, N. Breast-concerving therapy for Paget disease of the nipple: a prospective European Organization for Research and Treatment of Cancer Study jf 61 Patients / N. Bijker, E. J. Rutgers, L. Duchateau et al. // Cancer. 2001. — Vol. 91.-P. 472-477.

39. Bines, J. Multicenter Brazilian study of weekly docetaxel and trastuzu-mab as primary therapy in stage III, HER overexpressing breast cancer / J. Bines, A. Murad, Lago S, et al. // ASCO. 2003. — Vol. 22, N 67. — abstr. 268.

40. Bianco, A. R. Sequential epirubicin-docetaxel-CMF as adjuvant therapy of early breast cancer: results of the Taxit216 multicenter phase III trial / A. R. Bianco, A. de Matteis, L. Manzione et al. // J Clin Oncol. 2006. — Vol. 24, N 18. -S. 8.

41. Blajman, C. Navelbine plus Adriamycin vs FAC in advanced breast cancer / C. Blajman, Balbani L. Block J, et al. // ASCO. 1993. — Vol.12, N 92. — P. 170.

42. Blum, J. L. Multicenter phase II study of capecitabine in paclitaxel-refractory metastatic breast cancer / J. L. Blum, S; E. Jones, A.,U. Buzdar et al. // J Clin Oncol. 1999. — Vol. 17. — P. 485-493.

43. Blum, J. L. Multicenter, phase II study of capecitabine in taxane-pretreated’metastatic .breast carcinoma? patients / Ji L. Blum; V. Dieras, PI M: .to-Russo;et alv.;// Cancer. 2001L-Vok 92. — P. 1759-1768;

44. Bonadonna, G. Primary chemotherapy in operable breast cancer eight-year experience at the Milan Cancer Institute / G. Bonadonna, P. Valagussa, C. Brambilla et al..// J Clin Oncol. 1998. — Vol. 16, N 1. — P. 93-100.

45. Bontenbal, M: Second-line chemotherapy with long- term low-dose oral etoposide in patients with advanced breast cancer / M. Bontenbal, A. S. Planting, J. Verweij et al. //Breast Cancer Res Treat. 1995. -Vol. 34.-P. 185-189.

46. Bonneterre, J. Phase I and pharmacokinetic study of weekly oral therapy with vinorelbine in patients with advanced breast cancer (ABC) / X. Bonneterre, B. Chevalier, C. Focan et al..// Ann Oncol. 2001. — Vol. 12. — P. 1683-1691.

47. Boring, W. P. Cancer statistic / W. P. Boring, T.S. Squires, T. Tong // CA Cancer X Clin. 1994.-Vol. 199; N44. -P. 7-26.

48. Brown, L. F. Expression of vascular permeability factor (vascular endothelial growth factor) and its receptors in breast cancer / L. F. Brown, R. W. Jack-man, K. Tognazzi et al. // Hum Pathol. 1995. — Vol. 26. — P. 86-91.

49. Brown, L. F. Vascular stroma formation in carcinoma in situ, invasive carcinoma, and metastatic carcinoma of the breast / L. F. Brown, A. J. Guidi, S. J. Schnitt et al. // Clin Cancer Res. 1999. — Vol. 5. — P. 1041-1056.

50. Burstein, H. J. Trastuzumab and vinorelbine or taxane chemotherapy for. HER2+ metastatic brest cancer: The TRAVIOTA study / H. J. Burstein, A. Kesha-viah, A. Baron et al. // ASCO. 2006. -abstr. 650.

51. Cameron, D. Future use of bevacizumab and other and anti-angiogenic agents in breast cancer / D. Cameron, R. Bell // Eur. J. Cancer. 2008. — Vol. 6. -P. 40-45.

52. Carey, L. A. The triple negative paradox: primary tumor chemosensitivi-ty of the basal-like breast cancer phenotype / L. A. Carey, E. C. Dees, L. R. Sawyer et al. // Breast Cancer Res Treat. 2004. — Vol. 80. — P. 1023.

53. Cardoso, F. Resistance to trastuzumab: a necessary evil or a temporary challenge? / F. Cardoso, Martin J. Piiccart, V. Durbecq et al. // Clin Breast Cancer. 2002. — Vol. 3, N 4. — P. 247-257.

54. Cervantes, G. Capecitabine (XELODA) as treatment after failure to tax-anes for metastatic breast cancer / G. Cervantes, L. Torrecillas, A. Erazo et al. // Proc Am Soc Clin Oncol. 2000. — Vol. 19 -P. 121 (Abstr 469).

55. Chan, S. Y. Phase 2 study of two dose levels of a new oral taxane: DJ-927 in anthracycline pre-treated advanced breast cancer / S. Y. Chan, R. Paridaens, A. Awada et al. // Ann Oncol. 2006. — 17 (Suppl. 9): ixl37 (Abstr 41 IP).

56. Chia, S. Pegylated Liposomal Doxorubicin and Trastuzumab in HER Overexpressing Metastatic Breast Cancer: A Multi-Center Phase II Trial / S. Chia, M. Demons, L. A. Martin et al. // J Clin Oncol. -2006. Vol. 24, N 18. — P. 2773-2778.

57. Chang, Y. S. Mosaic blood vessels in tumors: frequency of cancer cells in contact with flowing blood / Y. S. Chang, E. di Tomaso, D. M. McDonald et al. // Proc Natl Acad Sei USA. 2000. — Vol. 97, N 26. — P. 14608-14613.

58. Ciardiello, F. Phase II study of gefitinib in combination with docetaxel as first-line therapy in metastatic breast cancer / F. Ciardiello, T. Troiani, F. Capu-to et al. // Br. J. Cancer. 2006. — Vol. 94. — P. 1604-1609.

59. Citri, A. EGF-ERBB signalling: towards the systems level / A. Citri, Y. Yarden // Nat Rev Mol Cell Biol. 2006. — Vol. 7, N 7. — P. 505-516.

60. Clynes, R. A. Inhibitory ErbB2 receptors modulate in vivo cytoxity against tumor targets / R. A. Clynes, T. L. Towers, L. G. Prestaet et al. // Nat Med. 2000. — Vol. 6, N 4. — P. 443-446.

61. Clayton,, A. J. Incidence of cerebral metastases in. patients treated with trastuzumab for. metastatic breast cancer / A. J. Clayton, S. Danson, S. Jolly et al. -// Br J Cancer. 2004. — Vol*. 91, N 4. — P. 639-643.

62. Cobleigh, M. A. 32 A phase I/II dose-escalation trial of bevacizumab (Avastin) in previously treated metastatic breast cancer / M. A. Cobleigh, G. W. Sledge, V. K. Langmuir et al. // J Semin Clin Oncol. 2003. — Vol. 30, N 16. — P. 117-124.

63. Coussens, L. Tyrosine kinase receptor with extensive homology to EGF receptor shares chromosomal location with neu oncogene / L. Coussens, T. L. Yang-Feng, Y. C. Liao et al. // Science. 1985. — Vol. 230, N 4730. — P. 11321139.

64. Colozza, M. Breast cancer: achievements in adjuvant systemic therapies in the pre genomic era / M. Colozza, E. De Azambuja, F. Cordoso et al. // Oncologist. 2006. — Vol. 11. — P. 111 -125.

65. Crown, J. Phase I trial docetaxel (D) with cisplatin (P) as first-line che-moterapy in metastatic breast cancer (MBC) / J. Crown, P. Fumoleau, P.* Kerbrat et all// Proc Am Soc Clin Oncol. 1997. — Vol. 16. — P. 821. ■

66. Dale, P. S. Nipple-areolar preservation during breast-conserving therapy for subareolar breast carcinomas / P. S. Dale, A. E. Giuliano // Arch Surg. 1996. -Vol. 131,N4.-P. 430-433.

67. Depierre, A. Oral vinorelbine: feasibility and safety profile / A. Depierre, G. Freyer, J. Jassem et al. // Ann Oncol. 2001. — Vol. 12. — P. 1677-1681.

68. Didier F. Leon M.E., Catania C.et al. Perception that oral anticancer treatments are less efficacious: development of a questionnaire to assess the possible prejudices of patients patients with cancer. Breast Cancer Res Treat 92:265272.

69. Dieras, V. Taxoids in combination chemoterapy for metastatic breast cancer / V. Dieras, P. Fumoleau, H. Bourgeois et al. // Anticancer Drugs. 1996. — Vol. 7, N 2. — P. 47-52.

70. Dieras, V. Review of Docetaxel/Doxorubicin Combination in Metastatic Breast Cancer / V. Dieras // Supp Oncology. 1997. — Vol. 8. — P. 29-31.

71. Drix, L. Y. Phase II Study of docetaxel, carboplatin, and trastuzu-mab(THG)dn patients locally advanced breast cancer / L. Y. Drix,. Av Prove, CD. Sweldens // ASCO. 2007.-Vol.25.-N.18S. -Abstr.1062.

72. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Favourable and unfavourable effects on long-term survival of radiotherapy for early breast cancer: an overview ofthe randomized trials//Lancet. 2000.-Vol. 355.-P. 1757-1770.

73. Early Breast Cancer Trialists,’ Collaborative Group. Effects on radiotherapy and surgery in early breast cancer. An overview of the randomized trials //N Engl J Med. 1995. — Vol. 333, N 22. — P. 1444-1455.

74. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Polychemotherapy for early breast cancer: an overview of the randomizied trials // Lancet. 1998. — Vol. 352:-P. 930-942.

75. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group(EBCTCG): Effect of Chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on;reccurence:and 15-years survival: an overview of the randomized trials // Lancet. 2005: — Vol. 365.-P. 1687-1717.

76. Eden, P. Good old» clinical markers have similar power in breast cancer prognosis as microarray gene expression profiles. Europe / P. Eden, C. Ritz, C. Rose et al. // J Cancer. 2004. — Vol. 40. — P. 1837-1841.

77. El-Helw, L. Reduced dose capecitabine is an effective and well1 tolerated treatment in patients with metastatic breast cancer / L. El-Helw, R. E. Coleman // Breast. 2005. — Vol. 14. — P. 368-374.

78. Elghissassi, I. Reduction in HER protein, expression’in a breast tumor HER positive after only one injection of Trastuzumab: a case report /1 Elghissassi et al. // Cases J. -2009. -Vol. 2. P. 8099.

79. Eifel, P: J. National institutes of Health Consensus Development Conference Statement adjuvant therapy for the breast cancer, November 1-3,20007 P. J. Eifel, J. A. Axelson, J. Costa et al. / J. Nat. Cancer Inst. 2001. — Vol. 93. — P. 979-989.

80. Ferrara, N. Role of vascular endothelial growth factor in the regulation of angiogenesis / N. Ferrara // Kidney Int. 1999. — Vol. 56. — P. 794-814.

81. Ferrara, N. The biology of VEGF and it’s receptors / N. Ferrara, H. P. Gerber, J. LeCouter //Nat Med. 2003. — Vol. 9. — P. 669-676.

82. Finek, J. The effect of oral vinorelbine and capecitabine in patients with metastatic breast cancer / J. Finek, L. Holubec, L. Elgrova et al. // Proc Am Soc Clin Oncol.-2006.-Vol. 24. Vol. 18.-P. 10605.

83. Force, T. Molecular mechanisms of cardiotoxocityof tyrosine kinase inhibition / T. Force, D. S. Krause, R. A. Van Etten // Nat rev Cancer. 2007. -Vol. 7,N5.-P. 332-344.

84. Forbes, J. F. BCIRG 007: Randomized phase III trial of trastuzumab plus docetaxel with or without carboplatin first line in HER2 positive metastaticbreast cancer / J. F. Forbes, T. Pienkowski, V.Valero et al. // ASCO. 2006: -Vol.24. -N.18S.-LBA 516.

85. Folkman, J. Tumor angiogenesis: therapeutic implication / J. Folkman //N Engl J Mi 1971. — Vol. 285.-IP. 182-1261.

86. Fournier, D. Growht rate of primary mammary carcinoma and ist metastases / D. Fournier, W. Hoeffken, M. Bauer et al. // Early breast cancer. Ed. by J. Zander and Baltzer.Berlin etc.: Spinger-Verlag. 1985. — p. 73-86.

87. Folkman, J. Angiogenesis in cancer, vascular, rheumatoid’ and other disease/J. Folkman//Nat Med. 1995.-Vol. l.-P. 27-31.

88. Foekens, J. A. High tumor levels of vascular endothelial growth factor predict poor response to systemic therapy in advanced breast cancer / J. A. Foe-kens, H. A. Peters, N. Grebenchtchikov et al. // Cancer Res. 2001. — Vol. 61. -P. 5407-5414.

89. Freyer, G. Unexpected toxicities in elderly patients treated with oral idarubicin in metastatic breast cancer: the GINECO experience / G. Freyer, A. Lor-tholary, C. Delcambre et al. // Clin Oncol (R Coll Radiol). 2004. — Vol. 16. — P. 17-23.

90. Freyer, G. Phase II study of oral vinorelbine in first-line advanced breast cancer chemotherapy / G. Freyer, T. Delozier, M. Lichinister et al. // J Clin Oncol. 2003. — Vol. 21. — P. 35^40.

91. Fumoleau, P. Multicentre, phase II study evaluating capecitabine monotherapy in patients with anthracycline- and taxane- pretreated metastatic breastcancer / P. Fumoleau, R. Largillier, C. Clippe et al. I I Eur J Cancer. 2004; — Vol. 40.-P. 536-542.

92. Galimberti’, V. Central small size breast cancer: how to overcome the problem of nipple and areola involvement / V. Galimberti, S. Zurrida, V. Zanini // Eur J Cancer. 1993. — Vol. 29, N 8. — P. 1093-1096;

93. Gennari, R. Pilot study of the mechanism of action of preoperative tras-tuzumab in patients with primary operable breast tumors overexpressing HER2. / R. Gennari, S. Menard, F. Fagnoni et al. // Clin Cancer Res. 2004. — Vol. 10, N 17.-P. 5650-5655.

94. Gianni, L. Neoadjuvant trastuzumab in locally advanced breast cancer (NOAN): Antitumor and safety analysis / L. Gianni, V. Semiglazov, G. M. Manik-has et al..// ASCO. 2007. -vol. 25. -N18S. -Abstr.532.

95. Goldhirsch, A. Meeting highlights: international expert consensus on the primary therapy of early breast cancer / A. Goldhirsch, W. C. Wood, R. D. Gelber et al. // J Clin Oncol. 2003. — Vol. 21. — P. 3357-3365.

96. Goldhirsch, A. Progress and promise: highlights of international’ expert consensus of the primary therapy of early breast cancer 2007 / A. Goldhirsch, W. Wood, R. Gelber et al. // Ann Oncol. 2007. — Vol; 18, N 7. — P. 1133-1144.

97. Greil, R. Capecitabine+docetaxel+bevacizumab as neoadjuvant therapy for invasive breast cancer: results of Phase II pilot study / R. Greil, M. Moik, R. Reitsamer // Presented at:30th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium. TX, USA.-2007.-P. 13-16.

98. Harris, E. N. Preoperative trastuzumab and vinorelbine is a higtly active, well-tolerated,regimen for HER2 +/FISH+ stage II/III breast cancer I L. N. Harris, H. J: Burstein, R. Gelman // Proc Am Soc Clin Oncol. 2003. — Vol. 22. -P.62. -Abst.86.

99. Hamilton, A. The contribution of molecular markers«to the prediction of response in the treatment of the breast cancer : a review of the literature on HER, p-53,and BCL-2 / A. Hamilton, M. Piccart // Ann Oncol. 2000. — Vol. 11.-P. 647-663.

100. Harmey, J. H. Vascular endothelial growth factor (VEGF), a survival factor for tumour cells: implications for anti-angiogenic therapy / J. H. Harmey, D. Bouchier-Hayes // Bioessays. 2002. — Vol. 24. — P. 280-283.

101. Harris, J. R. Diseases of the breast / J. R. Harris, M. E. Lippman, M. Morrow et al. // Philadelphia. 2004. -P. 521-540.

102. Hayes, D. F. Antiogenesis as target breast cancer therapy / D: F. Hayes, K. Miller, G. Sledge // The Breast 2007. — Vol. 16. — S. 17-19.

103. Henderson, I. C. Chemotherapy for metastatic disease. / In: Harris JR. Hellman S. Henderson I.C. et al. Eds: Breast Diseases. 2nd, J.B. Lippincott Company, Philadelphia. 1991. -p. 604-665.

104. Hlatk,y L. Clinical application of antiangiogenic therapy: microvessel density, what it does and doesn’t tell us / L. Hlatky, P. Hahnfeldt, J. Folkman // J Natl Cancer Inst. 2002. — Vol. 94. — P. 883-893.

105. Hortobagy, G. N. Trastuzumab in the treatment of breast cancer / G. N. Hortobagy // New Engl J Med. 2005. — Vol. 353. — P. 1734-1736.

106. Hudis, C. A. Trastuzumab — mechanism of action and use in clinical practice / C. A. Hudis // N Engl J Med. 2007. — Vol. 357. — P. 39-51.

107. Hudis, C. Phase II and pharmacologic study of docetaxel as initial chemotherapy for metasttatic breast cancer / C. Hudis, A. D. Seidman, Crown JPA, et al. // J Clin Oncol. 1996. — Vol. 14. — P. 58-65 (abstr.).

108. Hurley, J. Neoadjuvant Herceptin/Taxotere/cisplatin in the treatment of locally advanced and inflammatory breast cancer / J. Hurley, P. Doliny, O. Silva et al. // Proc Am Soc Clin Oncol. 2002. — Vol. 21. Abstr. 196.

109. Holmes, F. A. Update: the M. D. Anderson Cancer Center experience with paclitaxel in the management of breast cancer / F. A. Holmes // Semin Oncol. 1995.-Vol. 22.-P. 9-15.

110. HERceptin full prescribing information / Accessed. 2007 — May 4.

111. Imyanitov, E. N. Rare occurence of amplification of HER (erbB-2/neu) oncogene in ovarian cancer patients / E. N. Imyanitov, O. I. Chernitsa, O. M. Sero-va et al. // Eur J Cancer. 1992. — Vol. 28. — P. 1300.

112. Imyanitov, E. N .Amplification of HER (erbB-2/neu) oncogene as the most significant prognostic factor in a group of Russian breast cancer patients / E. N. Imyanitov, O. I. Chernitsa, O. M Serova et al. //Neoplasma. 1993. — Vol. 40; N1.-P. 35-39.

113. Isaacs, C. New prognostic factors for breast cancer recurrence / C. Isaacs, V. Stearns, D. F. Hayers //Semin Oncol’. 2001. — Vol. 28: — P. 53-67:

114. Ikeda, E. Hypoxia-induced transcriptional activation and increased mRNA stability of vascular endothelial growth factor in C6 glioma cells / E. Ikeda, M. G. Achen, G. Breier et all. // J Biol Chem. 1995. — Vol. 270: — P. 1976119766.

115. Jatoi, I. Why is breast-cancer mortality declining? / I. Jatoi, A. B. Miller // Lancet. Oncol. 2003. — Vol. 4. — P. 251-254.

116. Jones, K. L. Evolving novel anti-HER2 strategies / K. L. Jones, A. U. Buzdar // Lancet Oncol. 2009. — Vol. 10, N 12. — P. 1179-1187.

117. Jonat W, Effectiveness of switching from adjuvant tamoxifen to ana-strozole in postmenopausal women with hormone-sensitive early stage dreast cancer: meta-analysis / Jonat W, Grant M, Bocardo F et al. // Lancet Oncol. 2006. -Vol. 7.-P. 991-996

118. Joensuu, H. Adjuvant docetaxel or vinorelbine with or without trastu-zumab for breast cancer / H. Joensuu, P.L. Kellokumpu-Lebtinen, P.Bono et al’. // New Engl J Med. 2006. — Vol. 354. -N8. — P. 809-820.

119. Kaplan, E. L. Nonparametric estimation from incomplete observations / E. L. Kaplan, P. Meier // J Am Statistical Association. 1 958. — Vol: 53: — P. 457481.

120. Karabelis, A. Paclitaxel (P), pegylated liposomal doxorubicin (PLD) and trastuzumab as lst-line chemotherapy (chemo) in HER2/neu-positive (+) metastatic breast cancer (MBC) / A. Karabelis, C. Kosmas et al. // ASCO. 2006. -Abstr. 10663.

121. Kourosis, C. Phase I/II study of alternating docetaxel and mitoxantrone with G-CSF support in advanced breast cancer ABC) / C. Kourosis // European J of Cancer. 1997. -Abstr. 682.

122. Koutras, A. K. Bevacizumab in the treatment of breast cancer. / A. K. Koutras, G. Fountzilas, T. Makatsoris et al. // Cancer Treat Rev. 2009. — vol. 36.-P. 75-82

123. Kuppens, I. E. Modulation of oral drug bioavailability: from preclinical mechanism to therapeutic application / I. E. Kuppens, P. Breedveld, J. H. Beijnen et al. // Cancer Invest. 2005. — Vol. 23. — P. 443-64.

124. Lacour, J’. Radical mastectomy versus radical mastectomy plus internal mammary dissection: ten yer resalts of an international cooperative trial» in breast cancer / J. Lacour, M. Le, E. Caceres et al. // Cancer. 1983. — Vol. 51. — P. 1941-1943.

125. Largillier, R. Capecitabine (X) monotherapy after anthracycline and taxane failure in metastatic breast cancer (MBC): long-term survival data / R. Largillier, P. Fumoleau, C. Clippe et al. // Ann Oncol. 2006. — Vol. 17, N 9. — P. 161.

126. Lee, S. H. Capecitabine monotherapy in patients with anthracycline-and taxane-pretreated metastatic breast cancer / S. H. Lee, J. Lee, J. Park et al. // Med Oncol. 2004. — Vol. 21. — P. 223-31.

127. Leidke, C. Responce to neoadjuvant therapy and long-term survival in patients with triple-negative cancer / C. Leidke, C. Mazuoni, K. R. Hess et al. // J Clin Oncol. 2008. — Vol. 26. — P. 736-44.

128. Leonard, R. C. Idarubicin and cyclophosphamide: an active oral chemotherapy regimen for advanced breast cancer / R. C. Leonard, D. A. Cameron, A. Anderson et al. // Crit Rev Oncol Hematol. 2000. — Vol. 33. — P. 61-66.

129. Lewis, G. D. Differential responces of human tumor cell lines to anti-p 185HER2 monoclonal antibodies / G. D. Lewis, I. Figari, B. Fendly et al. // Cancer Immunol Immunother. 1993. — Vol. 37, N 4. — P. 255-263.

130. Lewis, N. L. Development of new agents for the treatment of advanced colorectal cancer / N. L. Lewis, N. J. Meropol // Clin Colorectal Cancer. 2003. — Vol.3.-P. 154-164.

131. Levi, F. Trends in mortallity from major cancers in the European Union, including acceding countries, in 2004 / F. Levi, F. Lucchini, E. Negri et al. // Cancer. 2004. — Vol. 101. — P. 2843-2850.

132. Lin, C. C. Phase I study of cetuximab, erlotinib, and bevacizumab in patients with advanced solid tumors / C. C. Lin, E. Calvo, K. P. Papadopoulos et al. // Cancer Chemother Pharmacol. 2009. — Vol. 63, N 6. — P. 1065-1071.

133. Li, C. Y. Initial stages of tumor cell-induced angiogenesis: evaluation via skin window chambers in rodent models / C. Y. Li, S. Shan, Q. Huang et al. // J Natl Cancer Inst. 2000. — Vol. 92. P. 143-147.

134. Lin, N. U. Brain metastases: the HERE paradigm / N. U. Lin, E. P. Winer // Clin Cancer Res. 2007. — Vol. 13, N 6. — P. 1648-1655.

135. Luch, A. Gemcitabine+doxorubicin in advanced breast cancer: final results from an early phase II study / A. Luch et al. // Proceedings of ASCO Volume 16.- 1997.-Vol. 515.-P. 147.

136. Lush, R. M. The absolute bioavailability of oral vinorelbine in patients with solid tumors / R. M. Lush, J. S. McCune, L. Tetteh et al. // Cancer Chemother Pharmacol. 2005. — Vol. 56. — P. 578-584.

137. Lybaert, W. Docetaxel(T)+capecitabine (X) with or without trastuzu-mab(H) for locally advanced breast cancer(BC): Phase II study / W. Lybaert, H. Wildiers, P. Neven et al. // ASCO. 2007. -abstr. 11042.

138. Martin, M. Clinical activity of chronic oral etoposide in previously treated metastatic breast cancer / M. Martin, A. Lluch, A. Casado et al. // J Clin Oncol. 1994.-Vol. 12.-P. 986-991.

139. Mara, D. HER/neu and p53 overexpression as biomarkers of breast carcinoma in women age 30 years and younger / D. Maru, L. P. Middleton, S. Wang et al. // Cancer. 2005. — Vol. 103, N 5. — P. 900-905.

140. Mahalingam, D. Targeting the mTOR pathway using deforolimus in cancer therapy / D. Mahalingam, K. Sankhala, A. Mita et al. // Future Oncol. -2009. Vol. 5, N 3. — P. 291-303.

141. Mahmoud-Ahmed, A. S. Results of whole brain radio therapy in patients with brain metastases from breast cancer: a retrospective study / A. S. Mahmoud-Ahmed, J.H. Suh, S.Y. Lee, et al. // Int J. Radiat Oncol Biol Phys. -2002. Vol. 54, N 3. P. 810-817.

142. Mamounas, E. P. Paclitaxel after doxorubicin plus cyclophosphamide as adjuvant chemotherapy for node-positive breast cancer: results from NSABP-B28 / E. P. Mamounas, J. Bryant, B. C. Lembersky et al. // J Clin Oncol. 2005. -Vol. 23.-P. 3686-3696.

143. Marrs, J. Oncology nursing in a new era: optimizing treatment with be-vacizumab / J. Marrs, B. A. ZubalV/ Clin J Oncol Nurs. 2009. — Vol. 13, N 5. — P. 564-7272.

144. Martin, M. Adjuvant docetaxel for node-positive breast cancer / M. Martin, T. Pienkowski, J. Mackay et al. //N Engl J Med: 2005′. — Vol. 352. — P. 2302-2313.

145. Mita, A. C. Survivin: key regulator of mitosis and apoptosis and novel target for cancer therapeutics / A. C. Mita, M. M. Mita, S. T. Nawrocki et al. // Clin Cancer Res. 2008. — Vol. 14, N 16. — P. 5000-5005.

146. Mita, M. M. The molecular target of rapamycin (mTOR) as a therapeutic target against cancer / M. M. Mita, A. Mita, E. K. Rowinsky et al. // Cancer Biol Ther. 2003. — Vol. 4, N1. — 1. — S. 169-177.

147. Mita, A. C. Mammalian target of rapamycin: a new molecular target for breast cancer / A. C. Mita, M. M. Mita, E. K. Rowinsky // Clin Breast Cancer. -2003.-Vol. 4, N2.-P. 126-137.

148. Nabholz, J-M. Phase II study of Taxoter (docetaxel), doxorubicin (Dx) and cyclophosphamide (CTX)(TAC) in the treatment of metastatic breast cancer (MBS) / J.M. Nabholz, J.R. Mackey, M. Smylie et al. // ASCO. 1997. — Vol. 16. -P. 518.

149. Nabholz, J.M. A phase III trial comparing doxorubicin and docetaxel to doxorubicin study cyclophosphamide fs first line chemotherapy for metastatic breast cancer / J.M. Nabholz, G. Falkson, D. Campos et al. // ASCO. 1999. -Vol. 18.- P: 127.

150. Nabholtz, J-M. Multicenter, randomized’comparative’study of two doses of paclitaxel in patients with metastatic breast cancer / J’-M. Nabholtz et al:. // J. Clin. Oncol. 1996. — Vol. 14. — P. 1558-1567.

151. NCCN Practice Guidelines in Oncology breast cancer. — 2007. — Vol. 2.- Access point: http://www.nccn.org/professionals/physician gls/PDF/br east.pdf.

152. Nielsen, D. L. HER2-targeted therapy in breast cancer. Monoclonal antibodies and tyrosine kinase inhibitors / D. L. Nielsen, M. Andersson, C. Kamby // Cancer Treat Rev.-2009.-Vol. 35, N2.-P. 121-136.

153. Neskovic-Konstantinovic, Z. B. Daily oral etoposide in metastatic breast cancer / Z. B. Neskovic-Konstantinovic et al. // Anticancer Drugs. 1996. -Vol. 7.-P. 543-547.

154. O’Neill, V. J. Oral cancer treatment: developments in chemotherapy and beyond / V. J. O’Neill, C. J. Twelves // Br, J Cancer. 2002. — Vol. 87. — P. 933-937.

155. Noguchi, M. Role of Breast Surgeons in Evolution of the Surgical Management of Breast Cancer / M. Noguchi // Breast Cancer. 2007. — Vol. 14, N l.-P. 1-8.

156. Nole, F. Phase II study of an all-oral regimen combining oral vinorel-bine with capecitabine as first-line chemotherapy (CT) of metastatic breast cancer (MBC) / F. Nole, C. Catania, G, Sanna et al. // Eur J Cancer. Vol. 5, N, 4. P. 218 abstr. 2114.

157. Obermair, A. Micro vessel density and vessel invasion in lymph-node-negative breast cancer: effect on recurrence-free survival I A. Obermair, C. Kurz, K. Czerwenka, et al. // Int J Cancer. 1995. — Vol. 62. — P. 126-131.

158. Parton, M. High incidence of HER positivity in inflammatory breast cancer / M. Parton, M. Dowsett, S. Ashley et al. // Breast. 2004. — Vol. 13, N, 2. -P. 97-103.

159. Pazdur, R. The Taxoids: paclitaxel (Taxol) and docetaxel (Taxotere) / R. Pazdur et al. // Cancer Treat Rev. 1993. — Vol. 19. — P. 351-386.

160. Pegram, M. D. Combined biological therapy of breast cancer using monoclonal antibodies directed against HER2/neu protein and vascular endothelial growth factor / M. D. Pegram, D. M. Reese // Semin Oncol. 2002. — Vol. 29, N 111.-P. 29-37.

161. Petou, C. Molecular portraits of human breast tumors / C. Petou, T. S0rlie, M. B. Eisen et. al. // Nature. 2000. — Vol. 406, N 6797. — P. 747-752.

162. Pritchard, K. I. HER and topoisomerase II as predictors of response to chemotherapy / K. I. Pritchard, C. Mazuoni, K. R. Hess et al. // J Clin Oncol. -2008.-Vol. 26.-P. 1275-1281.

163. Primary breast cancer: ESMO Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up // Ann Oncol. 2007. — Vol. 18. — P. 25-28.

164. Presta, L. G. Humanization of an anti-vascular endothelial growth factor monoclonal antibody for the therapy of solid tumors and other disorders / L. G. Presta et al. // Cancer Res. 1997. — Vol. 57. — P. 4593-4599.

165. Punglia, R. S. Local therapy and survival in breast cancer / R. S. Pun-glia, M. Morrow, E. P. Winer et al. // N Engl J Med. 2007. — Vol. 356, N 23. -P. 2399-2405.

166. Pusztai, L. Phase I and II study of exisulind in combination with cape-citabine in patients with metastatic breast cancer / L. Pusztai, J. H. Zhen, B. Aran et al. // J Clin Oncol. 2003. — Vol. 21. — P. 3454-3461.

167. Pusztai, L. Daily oral etoposide in patients with heavily pretreated« mer tastatic breast cancer / L. Pusztai, R. S. Walters, V. Valero et al. // Am J Clin Oncol. 1998. — Vol. 21.-P. 442-446.

168. Ragaz, J. Adjuvant radiotherapy and chemotherapy in node-positive premenopausal women with breast cancer / J. Ragaz, S. M. Jackson, N. Le et al. // N Engl J Med. 1997. — Vol. 337, N 14. — P. 956-962.

169. Ravdin, P. M Phase II trial of docetaxel in patients with antracycline — resistant orantracenedione -resistent breast cancer / P. M. Ravdin, H. A. Burris, G. Cook et.al. // J Clin Oncol. 1995. — Vol. 13. — P. 2879-2885.

170. Romond, E. H. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER-positive breast cancer / E. H. Romond, E. A. Perez, J. Bryant et al. // New Engl J Med.-2005.-Vol. 353, N 16.-P. 1673-1684.

171. Romero Acuna L. Vinorelbine (NVB) and paclitaxel (PTX) as first-line chemotherapy (FLC) in metastatic breast cancer (MBC) / L. Romero Acuna // Proceeding of ASCO. 1997. — Vol. 16. — P. 661

172. Robert N, Leyland-Jones B, Asmar L et al. Phase III comparative study of trastuzumab and paclitaxel with and without carboplatin in patients with HER/neu positive advanced breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2002;76(suppl 1):S37

173. Saeki, T. A pilot phase II study of capecitabine in advanced or recurrent breast cancer / T. Saeki, T. Kimura, M. Toi et al. // Breast Cancer. 2006. — Vol. 13.-P. 49-57.

174. Sánchez-Muñoz, A. Targeted therapy of metastatic breast cancer / A. Sánchez-Muñoz, E. Pérez-Ruiz, B. Jiménez et al. // Clin Transí Oncol. 2009. -Vol. 11, N10.-P. 643-650.

175. Saphner, T. 21-day oral etoposide for metastatic breast cancer: a phase II study and review of the literature / T. Saphner, E. A .Weller, D. C. Tormey et al. // Am J Clin Oncol. 2000. — Vol. 23. — P. 258-262.

176. Sawaki, M. High prevalence of HER/neu and p53 overexpression in inflammatory breast cancer / M. Sawaki, Y. Ito, F. Akiyama et al. // Breast Cancer. -2006.-Vol. 13, N2.-P. 172-178.

177. Schechter, A. L. The neu oncogene: an erb-B-related gene encoding a 185,000-Mr tumor antigen / A. L. Schechter, D. F. Stern, L. Vaidyanathan et al. // Nature. 1984. — Vol: 31’2, N 5994. — P. 513-516.

178. Schrijvers, D. Paclitaxel and docetaxel: Two of a Kind?/ D. Schrijvers, A. T. Allan T.Van Oosterom // Taxane Res. J. 1996. -Vol.11, N1- P. 28-32.

179. Schiffhauer, L. M. Docetaxel and trastuzumab as primary systemic therapy for HER02/neu owerexpressing breast cancer / L. M. Schiffhauer, J.J. Griggs, O. Silva et al. // ASCO. 2003. — Vol. 22, N 242, abstr. 969.

180. Shibuya, M. Nucleotide sequence and expression of a novel human receptor-type tyrosine kinase (fit) closely related to the fins family / M. Shibuya, S. Yamaguchi, A. Yamane et al. // Oncogene. 1990. — Vol. 5. — P. 519-524.

181. Shibuya, M. Structure and function of VEGF/VEGF-receptor system involved in angiogenesis / M. Shibuya // Cell Struct Funct. 2001. — Vol. 26. — P. 25-35.

182. Schull, B. Capecitabine as salvage therapy for a breast cancer patient with extensive liver metastases and associated impairment of liver function / B. Schull, W. Scheithauer, G. V. Kornek // Onkologie. 2003. — Vol. 26. — P. 578580.

183. Sirohi, B. Bevacizumab in the treatment of the breast cancer / B. Sirohi, K. Smiht // Expert Rev. Anticancer Ther. 2007. — Vol. 8, N 10. — P. 1561

184. Sidoni, A. Breast cancer in young women: clinicopathological features and biological specificity / A. Sidoni, A. Cavaliere, G. Bellezza et al. // Breast. -2003. Vol: 12, N 4. — P. 247-250.

185. Silva, O. E. Breast Cancer / O. E. Silva, S. Zurrida // A Practical Guide Third Edition. 2005. — 21 p.

186. Sledge, G.W Jr. Vascular endothelial growth factor in breast cancer: biologic and therapeutic aspects / G. W. Jr. Sledge // Semin Oncol. 2002. — Vol. 29. -P. P. 104-110.

187. Slamon, D. J. Amplification of c-erbB-2 and aggressive human breast tumors? / D. J. Slamon, G. M. Clark // Science. 1988. — Vol. 240, N 4860. — P. 1796-1808.

188. Slamon, D. J. Studies of HER/neu proto-oncogene in human breast and ovarian cancer / D. J. Slamon, W. Godolphin, L. A. Jones et al. // Science. -1989.-Vol. 244, N4905.-P. 707-712.

189. Slamon, D. J. Update on Taxotere/Platinum/Herceptin combinations / D. J. Slamon // 24th San Antonio TX,USA Breast Cancer Symposium. 2001.

190. Slamon, D. J. Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER/neu oncogene / D. J. Slamon, G. M. Clark, S. G. Wong et al. // Science. 1987. — Vol. 235, N 4785. — P. 177-182.

191. Slamon, D. J. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2 / D. J. Slamon, B. Leyland-Jones, S. Shak et al. // N Engl J Med. 2001. — Vol. 344, N 11. — P. 783792.

192. Sledge, G. Angiogenesis and antiangiogenic therapy / G. Sledge, K. Miller // Curr Probl Cancer. 2002. — Vol. 26. — P. 1-60.

193. Smith, I. 2-year follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer: a randomised controlled.trial / I. Smith, M. Procter, R’. D. Gelber et al. // Lancet. 2007. — Vol. 369,f N 9555. — P. 29-36.

194. Smith, I. E. Efficacy and safety of HERceptin in women with metastatic breast cancer: results from pivotal critical studies / I. E. Smith // Anticancer Drugs. 2001. — Vol. 12, N 4. — P. 53-10.

195. Smith, I. C. Neoadjuvant chemotherapy in breast cancer: significantly enhanced response with docetaxel / I. C. Smith, S. D. Heys, A. W. Hutcheon et al. // J Clin Oncol. 2002. — Vol. 20, N 6. — P. 1456-1466

196. Spector, N. L. Understanding the mechanisms behind trastuzumab therapy for human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer / N. L. Spector, K. L. Blackwell // J Clin Oncol. 2009. — Vol. 27,N 34. — P. 5838-5847.

197. Stemmler, H. J. Characteristics of patients with brain metastases receiving trastuzumab for HERE overex pressing metastatic breast cancer / H. J. Stemmler, S. Kahlert, W. Siekiera et al. // Breast. 2006. — Vol. 15, N 2. — P. 219-225.

198. Stephens, F. O. Induction chemotherapy: to downgrade aggressive cancers to improve curability by surgery and/or radiotherapy / F. O. Stephens // European Journal of Surgical Oncology. 2009. — Vol. 27, N 7. — P. 672-688

199. Suzuki, K. Expression of vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor in human hepatocellular carcinoma / K. Suzuki, N. Hayashi, Y. Miyamoto et al. // Cancer Res. 1996. — Vol. 56. — P. 3004-3009.

200. Swain, S. Phase II trial of paclitaxel (Taxol) as first-line chemotherapy for metastatic breast cancer / S. Swain, S. Honig, L. Walton // ASCO. 1995. -Vol. 14.-P. 32(abstr.l32).

201. Tauer, K. Randomized phase II trial of two different schedules of Car-boplatin and paclitaxel + trastuzumab as first line treatment for metastatic breast cancer / K. Tauer, L.S. Schwarzberg, A. Epperson et al. // ASCO. 2006. -abstr. 10697.

202. Tan-Chiu, E. Moving forward with Herceptin in the adjuvant setting / E. Tan-Chiu, M. Piccart // Oncology. 2002. — Vol. 63, N 1. — P. 57-63.

203. Telli, M. L. Trastuzumab-related cardiotoxity: calling into question the concept of reversibility / M: L. Telli, S. A. Hunt, R.W. Carlson et al. // J Clin Oncol. 2007. — Vol. 25, N 23. — P. 3525-3533.

204. Tham, Y. L. Primary breast cancer phenotypes associated with propensity for central nervous system metastases / Y. L. Tham, K.Sexton, R. Kramer et al. // Cancer. 2006. — Vol. 107, N 4. — P. 696-704.

205. Thurlimann B, A comparison of letrozole and tamoxifen in postmenopausal women with early breast cancer / Thurlimann B, Keshaviab A, Coates AS et al et. al. //N Engl J Med. 2005. — Vol.353, — P. 2447-57.

206. Toi, M. Tumor angiogenesis in breast cancer: its importance as a prognostic indicator and the association with vascular endothelial growth factor expression / M. Toi, K. Inada, H. Suzuki et al. // Breast Cancer Res Treat. 1995. — Vol. 36.-P. 193-204.

207. Trudeau, M. E. Docetaxel in patients with metastatic breast cancer: a Phase II study of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group /

208. M. E. Trudeau, E. A. Eisenhauer, B. P. Higgins et al. // J Clin.Oncol. 1996. -Vol. 14,N2.-P. 422-428.

209. Tubiana-Mathieu, N. Oral vinorelbine in combination with capecitabine in advanced breast cancer / N. Tubiana-Mathieu, Ml Delgado, H. Boostan et al. // Proc Am Soc Clin Oncol. 2006. — Vol. 24. — P. 10586.

210. Valabrega, G. Trastuzumab: mechanism of action, resistance and future perspectives in HER overexpressing breast cancer / G. Valabrega, F. Montemurro, M. Algietta //Ann Oncol. 2007. — Vol. 18, N 6. — P. 977-984.

211. Van Pelt, A. E. Neoadjuvant trastuzumab and docetaxel in breast cancer: preliminary results / A. E. Van Pelt, S. Mohsin, R. M. Elledge et al. // Clin Breast Cancer. 2003. — Vol. 4. — P. 348-353.

212. Veronesi, U. Prognosis of Breast Cancer Patients after Mastectomy and Dissections of Internal Mammary Nodes / U. Veronesi, N. Cascinelli, M Greco et al. // Ann. Surg. 1985. — Vol. 202, N 6. — P. 702-707.

213. Veronesi, U. Conservative treatment of early breast cancer. Long-term results of 1232 cases treated with quadrantectomy, axillary dissection^ and radiotherapy / U. Veronesi; B. Salvadory, A. Luini et al. // Ann Surg. Med: 1990. -Vol. 211.-P. 250.1

214. Vogel, C. L. Efficacy and safety of trastuzumab as a single agent in first-line treatment of HER2-overexpressing metastatic breast cancer / C. L. Vogel et al. // J Clin Oncol. 2002. — Vol. 20, N 3. — P. 719-726.

215. Vikanskaya, F. p73 overexpression increases VEGF and reduces trom-bospondin-1 prodaction: implication for tumor angiogenesis / F. Vikanskaya, M. R. Bani, P. Borsotti et.al. // Oncogene. 2001. — Vol. 20. — P. 7293-7300.

216. Winer, E. P. Oral vinorelbine (Navelbine) in the treatment of advanced breast cancer / E. P. Winer, L. Chu, D. V. Spicer // Semin Oncol. 1995. — 22, N 5. — P. 72-78.

217. Wist, E. A. Oral capecitabine in anthracycline and taxane-pretreated advanced/metastatic breast cancer / E. A. Wist, H. H. Sommer, B. Ostenstad et al. // Acta Oncol. 2004. — Vol. 43. — P. 186-189.

218. Weinstein, I. B. Oncogene addiction / I. B. Weinstein, A. Joe // Cancer Res. 2008. — Vol. 68, N 9. — P. 3077-3080 .

219. Whelan, T. J. Does locoregional radiation therapy improve survival in breast cancer? A meta-analysis / T. J. Whelan, J. Julian, A. R. Jadad et al. // J Clin Oncol.-2000.-Vol. 18, N 6. P. 1220-1229.

220. Weidner, N. Tumor angiogenesis and metastasis correlation in invasive breast carcinoma / N. Weidner, J. P. Semple, W. R. Welch et al. // N Engl J Med. 1991.-Vol. 324.-P. 1-8.

221. Wending, J. L. Cisplatinum (CDDP) mitoxantrone (MTZ) — vinorel-bine (VNB) as firs-line cemotherapy (CT) for metastatic breast cancer (MBS): A pilot study / J. L. Wending et al. // ASCO: — 1995. — Vol. 14. — P. 142.

222. Wolff, A. C. Sistemic therapy / A. C. Wolff// Curr Opin Oncol. 2002*. -Vol. 14, N6.-P. 6001608.

223. Xu, L. A phase II trial of trastuzumab (H) + capecitabine (X) as firstline treatment in patients (pts) with HER2-positive metastatic breast cancer (MBC) / L. Xu, S. Song, J Zhu et al. // ASCO. 2006. — abstr. 10615.

224. Yarden, Y. Untangling the Erb signaling network / Y. Yarden, M. X. Sliwkowski // Nat Rev Mol Cell Biol. 2006. — Vol. 7, N 7. — P. 505-516.

225. Yau, T. Incidence, pattern and timing of brain metastases among patients with advanced breast cancer treated with trastuzumab / T. Yau.et al. // Acta Oncol. 2006. — Vol. 45, N 2. -P: 196-201.

226. Yardley, D. A. Phase II trial of gemcitabine and carboplatin, plus trastuzumab in HER2+ patients as first line therapy in metastatic breast cancer / D. A. Yardley, N. Peacock, D. Shipley et al. //ASCO. 2006. -abstr. 10590:

227. Yamamoto, D. Multicenter phase II study of trastuzumab and capecitabine as first or second — line treatment in HER over-expressing metastatic breast cancer / D: Yamamoto, S. Iwase, K. Kitamura et al. // ASCO. — 2005. -abstr. 802.

228. Yang, Si X. Bevacizumab and breast cancer: current therapeutic progress and future perspectives / S. X. Yang // Expert Rev Anticancer Ther. -2009. Vol. 9, N 12. — P. 1715-1725.

229. Yarris, J. R. Consensus statement on postmastectomy radiation therapy / J. R. Yarris, P. Halpin-Murphy, M. Morrow et al. // Int J. Radiat Oncol Biol Phys. 1999. — Vol. 44, N 5. — P. 989-990:

230. Yoshimoto, M. The potential for oral combination chemotherapy of 5-deoxy-5-fluorouridine, a 5-FU prodrug, and cyclophosphamide for metastaticbreast cancer / M. Yoshimoto, K. Tada, N. Tokudome et al. // Br J Cancer. -2003. Vol. 89. — P. 1627-1632.

231. Zaniboni A. Oral idarubicin and cyclophosphamide for metastatic breast cancer in elderly patients / A. Zaniboni, A. Bolognesi, E. Arnoldi et al. // Anticancer Drugs. 1998. — Vol. 9. — P. 295-299.

232. Zamora, P. Capecitabine (X) in elderly patients with metastatic breast cancer / P. Zamora, M. Alvarez de Mon, L. Calvo et al. // Ann Oncol. 2004. -Vol. 15, N3.-P. 151.

233. Zawicki, D. F. Dinamics of neovascularization in normal tissue / D. F Zawicki, R. K Jain, G. W. Schmid-Schoenbein // Microvaasc Res. 1981. — Vol. 21.-P. 27-47.

234. Ziogas, D. Caution in adding bevacizumab in the adjuvant treatment of breast cancer / D. Ziogas, D. S. Roukos // Ann Surg Oncol. 2009, — Vol. 17, N 2. -P. 653-654.

235. O’Zeill, A. E2197: phase III of AT vs. AC in the adjuvant treatment of node-positive and high-risk node-negative breast cancer / A. O’Zeill, L. J. Goldstein, J. A. Sparano et al. // J Clin Oncol. 2005. — Vol. 23, N 16S:6S.

236. Zhou, D. Assosiation of multiple copies of the c-erbB-2 oncogene with spread of breast cancer / D. Zhou, H. Battifora, J. Yokota et al. // Cancer Res. -1987. Vol. 47, N 22. P. 6123-6125.

источник