Рак молочной железы (РМЖ) — самое распространённое онкологическое заболевание у женщин. При этом в большинстве развитых стран, в том числе и в России, отмечается больший или меньший рост заболеваемости этой формой рака. Параллельно с ростом заболеваемости растет страх перед этой болезнью, сопровождаемый неправильными представлениями и неадекватным поведением некоторых женщин. Следует отметить, что знания и представления многих, если не большинства женщин о РМЖ существенно отстают от современных научно обоснованных знаний и возможностей современной медицины в отношении этого заболевания. Поэтому очень важно снять устаревшие мифы и взгляды в отношении РМЖ и дать современную и научно обоснованную информацию об этом заболевании и как можно защитить себя от него.
Прежде всего распространено мнение, что заболеваемость РМЖ растет угрожающими темпами и что сегодня под угрозой заболеть находится чуть ли не каждая вторая или третья женщина. Это не так. Уровень заболеваемости РМЖ, значительно различается в разных странах и регионах мира. Наиболее высокий уровень заболеваемости в странах Западной Европы в США, Австралии, а в странах Азии, Африки в несколько раз ниже. В России заболеваемость РМЖ приблизительно на среднем мировом уровне и заметно ниже, чем в большинстве стран Западной Европы.
В то же время смертность от РМЖ в большинстве стран, где широко практикуются методы профилактики и ранней диагностики рака молочной железы, а также современные методы лечения, заметно уменьшается.
Известны основные причины роста заболеваемости РМЖ:
— распространение факторов риска рака молочной железы (ниже),
— увеличение продолжительности жизни (в значительном большинстве случаев рак развивается в пожилом возрасте).
— в развитых странах увеличение заболеваемости частично связывают также с активным внедрением массовых скрининговых маммографических обследований женского населения, в результате которых могут диагностироваться минимальные опухоли, которые бы без скрининга никогда не проявили себя клинически и остались незамеченными.
Остается достаточно распространенным представление, что неизвестны причины РМЖ и что его возникновение чуть ли не рок судьбы. Это не так. В отношении этиологии и причин развития РМЖ сегодня уже многое изучено на бытовом и молекулярном уровне, в частности, установлены основные причины и факторы риска развития этого заболевания. Сложность этиологии РМЖ, как и многих других форм рака, заключается в том, что нет какой-то одной или главной причины этого заболевания, в его развитии принимает участие комплекс разнородных факторов, которые при этом не определяют (не являются решающими), а только увеличивают в той или иной степени риск развития РМЖ. Поэтому их называют чаще не причинами, а факторами риска РМЖ.
Что это за факторы, в отношении которых доказано в многочисленных исследованиях, что они могут существенно увеличивать риск развития РМЖ:
1. Наследственность. Наличие РМЖ у кровных родственников 1-2- ой степени родства (мать, сестры, бабушки, тети), может увеличивать в разной степени (в зависимости от числа болевших родственников) риск развития опухоли в молочных железах. Установлены генетические маркеры наследственной предрасположенности к РМЖ.
2.Возраст. Риск развития РМЖ увеличивается с возрастом, Так риск заболеть РМЖ для женщин старше 50 лет в десятки раз выше чем до З0 лет. Наиболее высокий уровень заболеваемости в возрастной группе женщин 50-65 лет
3. Некоторые особенности женского репродуктивного анамнеза:
— Ранний возраст наступления месячных(до 12 лет) и поздняя менопауза (после 55 лет) могут повышать риск РМЖ.
— Ранние первые роды (до 20 лет) снижают, а поздние первые роды (после 30-35 лет) увеличивают риск РМЖ. Отсутствие родов в анамнезе может увеличивать риск РМЖ. В то же время с увеличением количества родов в анамнезе риск РМЖ продолжает снижаться.
— Кормление грудью снижает риск РМЖ. В специальных исследованиях подсчитано, что за каждые 12 месяцев кормления грудью риск РМЖ снижается на 4-5%. А отсутствие лактации или короткий лактационный период, менее 1-3 мес, повышают риск развития ЗМЖ.
— Употребление гормональных контрацептивов продолжительное время (более 10 лет), а также применение контрацептивов в возрасте до 18 лет и до первых родов может увеличивать риск РМЖ.
4. Ожирение, прежде всего, в менопаузе может увеличивать риск РМЖ, поскольку в жировой ткани могут вырабатываться «излишки» гормона эстрогена.
5. Диетический фактор. Питание с повышенным содержанием животных жиров и недостатком свежих овощей фруктов и зелени повышает риск РМЖ
6. Злоупотребление алкоголем
7. Психоневрогенный фактор. Хронические ситуационные стрессы, депрессия также увеличивают риск РМЖ
8. Предшествующие заболевания молочных желез:
некоторые формы мастопатии, предменструальная мастодиния,
Уже мало кто считает РМЖ неизлечимым заболеванием. Современные методы лечения стали намного более эффективными. Это доказывает прежде всего снижение показателей смертности от РМЖ. Многих, если не большинство больных РМЖ сейчас фактически вылечивают. Они возвращаются к своей прежней жизнедеятельности, рожают детей. Однако лечение РМЖ, как и других хронических заболеваний всегда связано с большими или меньшими моральными, физическими и материальными потерями. Поэтому остается актуальной истина, что предупредить РМЖ намного гуманнее, легче и дешевле, чем лечить его. При этом возможности профилактики РМЖ используются далеко не в полной мере по причине недостатка знаний о них среди населения. Все известные факторы риска РМЖ подразделяются на контролируемые и неконтролируемые нами. Не контролируемые это возраст и наследственность. При этом «наследственными» являются в разных популяциях населения не более
5-10% из всех случаев РМЖ. Подавляющее большинство случаев этого заболевания в значительной степени обусловлено факторами образа жизни,
репродуктивного поведения и некоторыми другими факторами, которые мы можем сами контролировать.
Современные знания по этиологии и особенностям развития РМЖ позволили выработать достаточно эффективные, относительно простые и доступные меры профилактики РМЖ:
1. Держите свой вес под контролем. Избыточный вес сопряжен с повышенной вероятностью развития рака, в том числе и рака молочной железы, особенно после наступления менопаузы.
2. Будьте физически активными. Уделите упражнениям хотя бы 30 минут в день и риск рака молочной железы понизится.
3. Придерживайтесь здоровой диеты. Исключить переедание, и ограничить употребление высококалорийных продуктов и животных жиров. Приоритет рыбным блюдам перед мясными. В суточном рационе должно быть не менее 400-500 гр свежих овощей. фруктов и зелени.
4. Ограничьте употребление алкоголя. Чем больше дозы употребления алкоголя, тем выше риск РМЖ. Поэтому следует придерживаться минимальных доз алкоголя. При этом, если в настоящее время Вы не употребляете спиртных напитков, то лучше и не начинать.
5. Кормите детей грудью. Грудное вскармливание снижает риск развития РМЖ. Не стоит забывать, что грудное вскармливание весьма благополучно сказывается на развитии и здоровье ребенка.
6. Остерегайтесь длительного приема противозачаточных пилюль, особенно в возрасте до 20 лет и старше 35 лет и особенно, если Вы курите. Противозачаточные пилюли имеют определенные преимущества, но и рисков вполне достаточно. Стоит помнить, что после прекращения приема таблеткок, риски развития рака испаряются без остатка. При этом риск инсульта или инфаркта все же достаточно отчетливо прослеживается, особенно, если женщина курит. К несомненным преимуществам приема противозачаточных таблеток относится их прямое предназначение — возможность избежать нежеланной беременности.
7. Избегайте приема гормонов в постменопаузе. В постменопаузе не стоит длительно принимать гормональные препараты (моно эстрогенные или эстроген/прогестиновые). Эти препараты действительно уменьшают риски некоторых заболеваний, но одновременно увеличивают риски других болезней данного возраста. Прием гормональных пилюль в постменопаузе должен быть кратковременным — остеопороз и сердечно-сосудистые заболевания длительное использование препаратов не предотвратит, но без сомнения может поднять риск развития рака молочной железы.
8. Узнайте историю своей семьи. Врач или генетический консультант может оказать вам в этом существенную помощь. Стоит вспомнить не только историю матери или сестры, но и родственников мужа.
9. Тамоксифен и Ралоксифен для женщин с высоким риском рака молочной железы. Оба препарата (Тамоксифен и Ралоксифен) способны существенно снизить уровень развития рака при высоком риске заболевания. Эти препараты имеют побочные эффекты, отсюда необходимо каждый раз посоветоваться с доктором прежде, чем начать их принимать. Назначают их, прежде всего у женщин с повышенным риском РМЖ, оцениваемым врачом онкологом.
10. Своевременное выявление и лечение доброкачественных или предопухолевых заболеваний молочных желез (некоторые формы мастопатии, предменструальная мастодиния, выделения из сосков вне кормления грудью). При любых появившихся у вас жалоб или изменений со стороны молочных желез следует, не откладывая, обратиться к специалисту. Как правило эти заболевания легко лечатся и избавление от них часто предупреждает развитие опухоли.
11. Профилактические обследования молочных желез, включающие маммографию и осмотр специалиста. В зависимости от известных факторов риска, женщины в возрасте 40-50 лет должны проходить маммографию ежегодно или один раз в два года, а в возрасте старше 50 лет – ежегодно.
источник
Одним из самых часто встречающихся онкологических заболеваний в современном мире является рак молочной железы. По общему числу заболевших среди всего населения (мужчин и женщин) эта разновидность онкологических патологий занимает второе место после рака легких, а у женщин рак молочной железы является самым распространенным злокачественным новообразованием. Однако всегда ли рак молочной железы означает приговор? Разумеется, нет, поскольку современная медицина разработала немало эффективных способов лечения этого заболевания. Однако здесь многое зависит и от самой женщины. Ведь умение вовремя распознать симптомы недуга облегчит врачам процесс исцеления больной.
Рак молочной железы известен еще со времен древних цивилизаций. Например, заболевание, имеющее типичный набор признаков рака молочной железы, описывается в древнеегипетских папирусах. В ту эпоху болезнь считалась неизлечимой и приводящей к быстрой смерти. Однако в прежние времена этот недуг, скорее всего, был редкостью. В настоящее время наблюдается стремительный рост числа заболевших. Статистика утверждает, что в развитых странах примерно каждая десятая женщина сталкивается с раком молочной железы. Ежегодно только в России злокачественные опухоли в данном органе обнаруживаются у 50 тысяч женщин. А во всем мире это число превышает миллион. И статистика по выживаемости также пока что неутешительна. Почти половина случаев заболевания у женщин оканчивается летальным исходом.
Молочная железа – это парный орган, являющийся отличительной чертой класса млекопитающих, к которому принадлежит также и человек. Способность выкармливать свое потомство молоком, содержащим легкоусвояемые питательные вещества, дало млекопитающим огромное конкурентное преимущество перед другими ветвями животного царства. Однако за все надо платить. Молочные железы – это также и сложно устроенные органы, чья работа зависит от воздействия половых гормонов. Малейшие отклонения в биохимических процессах, происходящих в организме, сказываются на молочной железе.
Этот орган состоит из множества собранных в доли альвеол, в которых вырабатывается молоко. По специальным протокам молоко поступает к соску, где и выделяется при лактации. Также в груди немало жировой и соединительной ткани, присутствуют кровеносные и лимфатические сосуды.
Женщины прекрасно знают, что их груди подвержены различным заболеваниям – маститам и мастопатиям. Не редкость и доброкачественные опухоли молочных желез, например, аденомы. При определенных обстоятельствах они могут перерождаться в злокачественные. Однако рак молочных желез может появляться и сам по себе, без связи с другими заболеваниями. Опухоль, по сути, представляет собой конгломерат разросшихся железистых клеток, постоянно растущий и распространяющий свое патогенное влияние на другие органы.
Следует отметить, что грудные железы отнюдь не являются женской привилегией, в отличие от других женских половых органов. Под сосками мужчины скрыты такие же в физиологическом отношении железы, как и у женщин, хотя многие мужчины и не подозревают об этом. Однако, в отличие от женщин, железы у мужчин находятся в «спящем» состоянии и не активны, поскольку для активизации желез необходимы женские гормоны. Тем не менее, сходство мужских молочных желез с женскими означает то, что мужчины также могут страдать опухолями молочных желез. Рак данного органа, однако, у сильного пола наблюдаются примерно в 100 раз реже, чем у дам.
В нозологическом плане злокачественные опухоли молочной железы представлены двумя основными разновидностями – это протоковая карцинома и дольковая карцинома. Всего же существует больше 20 разновидностей опухолей, образующихся в тканях молочных желез. Опухоли могут иметь инвазивный характер, то есть, очень быстро распространяться на другие ткани и неинвазивный. Также раковые опухоли делятся на те, которые восприимчивы к женским гормонам и активно на них реагируют, и те, которые не восприимчивы к гормонам. Последняя категория опухолей молочных желез считается наиболее трудно излечимой.
Как и в случае многих других онкологических заболеваний, точные причины рака груди до сих пор неизвестны. Однако существует предположение, что во многом рак данного органа связан с нарушением гормонального баланса в организме, прежде всего, с повышением уровня эстрогенов выше нормального. В соответствии с этой теорией, в группу риска попадают женщины:
- никогда не рожавшие детей ,
- не кормившие детей своим молоком,
- неоднократно делавшие аборты ,
- принимавшие длительное время эстрогены,
- у которых рано начались менструации ,
- у которых поздно наступил климакс (в 50 лет и старше).
Значимость данных факторов объясняется легко – чем больше у женщины было менструальных циклов, тем большему воздействию со стороны эстрогенов подвергается в течение жизни ее организм. Эстрогены стимулируют регенерацию тканей многих органов, в том числе, и молочных желез, а это значит, что вероятность мутаций в этих тканях повышается.
Также в некоторых случаях рак груди является генетически обусловленным заболеванием. Обнаружены гены, повреждение которых с 50% вероятностью вызывает заболевание у их носительниц. Однако генетически обусловленный рак составляет лишь незначительную долю всех случаев болезни.
В группе риска также, по всей видимости, находятся женщины:
- пожилого возраста, вступившие в период менопаузы;
- страдавшие онкологическими заболеваниями других органов;
- имевшие доброкачественные опухоли молочных желез;
- страдающие ожирением, сахарным диабетом, артериальной гипертензией, атеросклерозом;
- имеющие вредные привычки – употребляющие никотин и алкоголь;
- имевшие контакт с канцерогенными веществами или часто подвергавшиеся радиационному облучению;
- употребляющие в пищу большое количество жиров животного происхождения.
Также существует теория, связывающая многие случаи опухолей молочных желез с негативным воздействием некоторых вирусов.
Иногда бытует мнение, что к злокачественным опухолям молочных желез могут приводить механические травмы груди. Однако на самом деле нет обоснованных доказательств о наличии подобной связи.
В большинстве случаев злокачественные опухоли груди встречаются у пожилых женщин. Пик заболевания приходится на 60-65 лет. Доля женщин младше 30 лет, у которых было обнаружено это заболевание, невелика. И в большинстве случаев опухоль у них не особо агрессивна. А у девочек-подростков болезнь встречается лишь в единичных случаях.
Злокачественные опухоли груди – это одно из немногих онкологических заболеваний, где чрезвычайной эффективностью обладает самодиагностика. Это означает, что женщина зачастую сама может обнаружить опухоль при осмотре своих молочных желез. При этом необходимо знать лишь набор симптомов, которыми сопровождается данное заболевание. И действительно, примерно в 70% случаев опухолей груди, подозрительные образования первоначально были обнаружены самими пациентками, а не выявлены при медицинском осмотре.
Следовательно, любая женщина должна взять за правило проводить самостоятельный осмотр своих грудных желез. Эта процедура несложна и должна проводиться каждый месяц после окончания менструаций.
При обследовании первоочередное внимание необходимо обращать на следующие параметры:
- симметричность грудей,
- их размер,
- цвет кожи,
- состояние кожи.
Если обнаружен подозрительный симптом или образование непонятной природы, то следует обратиться к врачу-маммологу. Он проведет мануальное обследование груди и может назначить дополнительные процедуры, такие, как УЗИ, маммография (рентгенография области грудных желез), дуктография (маммография с контрастным веществом). Если подозрения в злокачественности образования все еще остаются, то проводится биопсия с последующим исследованием клеточного материала. Также проводится анализ крови на онкомаркеры.
Как уже указывалось выше, женщина зачастую может сама определить, все ли в порядке у нее с грудью, во время самоосмотра. Однако для этого необходимо знать набор симптомов, которым сопровождается онкологическое заболевание.
Стоит иметь в виду, что боль не является в данном случае определяющим симптомом. Опухоли молочной железы в большинстве случаев развиваются на ранних стадиях практически безболезненно. Если женщина при самообследовании обнаруживает болезненное уплотнение, то в большинстве случаев оно является доброкачественным образованием.
Однако существуют и исключения из этого правила. Симптомы рожистоподобной, панцирной и воспалительной диффузной опухолей обычно включают сильные боли в груди. Для этих форм болезни нередко характерны также такой набор симптомов, как высокая температура и воспаление, из-за чего их можно спутать с какими-то инфекционными заболеваниями. Признак подобных опухолей – отсутствие четких границ и быстрое распространение на большую площадь. При панцирной форме рака опухоль может сдавливать поверхность груди, благодаря чему та уменьшается в размерах.
Основные признаки рака молочной железы – это твердая поверхность и неровные контуры опухоли. Ровные и круглые опухоли, как правило, являются доброкачественными образованиями. Обычно злокачественная опухоль неподвижна и лишь немного смещается при надавливании. Еще один симптом опухоли – изменение внешнего вида кожи, расположенной над ней. Кожа может втягиваться, на ней могут образовываться морщины и складки.
При развитии заболевания раковые клетки могут попадать в лимфатические узлы, поэтому те могут увеличиваться в размерах. Эти признаки – увеличение лимфатических узлов, их неровная поверхность, также должны настораживать. В большинстве случаев лимфатические узлы, пораженные раковыми клетками, остаются безболезненными.
Кроме того, частый симптом опухолей желез – выделениями из сосков, не связанные с лактацией. Эти выделения, как правило, носят патологический характера и содержат кровь или гной.
Обычно принято выделять 4 стадии заболевания. Для каждой из них характерен набор определенных симптомов, интенсивность которых нарастает по мере прогрессирования заболевания.
Первая стадия – начальная. На этой стадии размер опухоли очень мал, она не превышает 2 см в диаметре. Соседние ткани и лимфатические узлы не затронуты патологическим процессом.
Вторая стадия характеризуется диаметром опухоли в пределах 2-5 см. На этой стадии раковые клетки могут начать проникать в лимфатические узлы. При третьей стадии опухоль превышает по размеру 5 см. Могут обнаруживаться отдельные метастазы в самой железе. При четвертой стадии процессом затрагивается вся железа, в других органах могут обнаруживаться метастазы.
Также нередко стадии рака молочной железы обозначают по системе TNM, в которой индекс T определяет размер опухоли, N – степень поражения лимфоузлов, M – наличие отдаленных метастазов.
Индекс T может принимать значения от 1 до 4:
- Стадия Т1 – размер опухоли до 2 см,
- Стадия Т2 – размер опухоли от 2-5 см,
- Стадия Т3 – размер опухоли более 5 см,
- Стадия Т4 – опухоль распространяется на грудную стенку и кожу .
Индекс M принимает значения от 0 до 3:
- N0 – нет метастазов в лимфоузлах;
- Стадия N1 – метастазы в подмышечных лимфоузлах 1 и 2 уровня, не спаянные между собой;
- Стадия N2 – метастазы в подмышечных лимфоузлах 1 и 2 уровня, спаянные между собой, либо поражение внутреннего маммарного лимфоузла;
- Стадия N3 – метастазы в подключичных лимфоузлах 3 уровня или метастазы во внутренних маммарных и подмышечных лимфоузлах, метастазы в надключичных лимфоузлах.
Индекс M может принимать лишь два значения – 0 и 1 M0 – не обнаружены удаленные метастазы, M1 – обнаружены удаленные метастазы.
Лечение рака молочной железы – трудный процесс. Его успех во многом зависит от того, насколько агрессивной является опухоль, насколько далеко зашло заболевание.
Лечение подразумевает несколько методов, но основной из них – хирургический. Раньше при наличии даже небольшой опухоли практиковалась операция по тотальному удалению железы (радикальная мастэктомия). Надо ли говорить, что подобная практика является причиной того, что многие женщины боятся операции и нередко отказываются от подобного метода лечения, что приводит к ухудшению состояния. А в случае проведения операции женщина, оставшаяся без груди, испытывает психологический дискомфорт и стресс, что также нежелательно, так как позитивный моральный настрой пациента является одним из условий для успешной борьбы с онкологическим недугом.
В настоящее время лечение рака молочной железы проводится несколько по-иному. В большинстве случаев на ранних стадиях заболевания не существует необходимости удалять всю грудь. При операции, которая носит название лампэктомии, удаляется лишь та доля молочной железы, которая затронута опухолью. Также при лечении удаляются близлежащие к опухоли лимфатические узлы. Полное удаление груди практикуется лишь начиная с третьей стадии. Но здесь многое зависит от особенностей заболевания в каждом конкретном случае.
Тем не менее, если железа удалена не полностью, существует вероятность рецидива заболевания. Чтобы этого не произошло, применяется лечение при помощи химиотерапии и радиотерапии. Многие опухоли груди хорошо поддаются лечению при помощи гормонов, уменьшающих уровень эстрогенов в организме. Это особенность основана на том обстоятельстве, что во многих раковых клетках имеются рецепторы к эстрогенам и при воздействии на данные рецепторы клетки ускоряют свое размножение.
Гормонотерапия, химиотерапия и радиотерапия также могут применяться как самостоятельные виды лечения рака груди, в том случае, если операция по какой-то причине невозможна. Может применяться и такой подход к лечению, при котором воздействие на опухоль при помощи препаратов и облучения практикуется до операции, для того, чтобы уменьшить размеры новообразования. Подобный метод лечения опухолей молочных желез называется неоадъювантным. В отличие от него, адъювантная терапия призвана подкрепить результаты хирургической операции и предотвратить рецидивы болезни.
Из цитостатических препаратов, используемых при химиотерапии рака груди наибольшее распространение получили:
- фторурацил,
- метотрексат,
- циклофосфан,
- паклитаксел,
- доксорубицин.
Особой формой лекарственной терапии рака груди является таргетная терапия. Данный вид лечения направлен на повышение чувствительности опухолевых клеток к химиотерапевтическим препаратам, а также к лучевой терапии. Таргетные препараты содержат специальные антитела, нейтрализующие вещества, выделяемые опухолевыми клетками молочных желез.
Шансы на выздоровление при раке груди относительно высоки на ранних стадиях заболевания. Если лечение начато на 1-2 стадиях, то 80% пациенток живут 5 лет и более. При раке третьей стадии этот показатель составляет 40%. При раке груди четвертой стадии показатели пятилетней выживаемости составляют всего несколько процентов. Многое зависит также и от возраста пациентки, ее сопутствующих заболеваний, степени агрессивности рака. При рожистой и панцирной форме рака груди пятилетняя выживаемость не превышает 10%.
Необходимо помнить, что если даже пациентке была проведена успешная операция по удалению опухоли молочной железы, то спустя некоторое время, иногда спустя годы, возможны рецидивы. Поэтому больной необходимо находиться под постоянным наблюдением онколога.
Стопроцентной гарантии, от того, что у женщины не возникнет злокачественной опухоли груди, разумеется, быть не может. Однако регулярный самоосмотр, посещение врача-маммолога, прохождение маммографий не реже раза в год, позволяет выявить заболевание на раннем этапе. Также уменьшают вероятность возникновения недуга перенесенные женщиной роды, лактация, отсутствие заболеваний женских органов и молочных желез, контроль гормонального баланса в организме, прежде всего, в период климакса. Разумеется, не последнюю роль в профилактике рака груди играют полноценное питание, контроль веса тела, здоровый образ жизни, отказ от вредных привычек.
источник
Рак молочной железы (РМЖ) является наиболее распространенной формой рака у женщин во всем мире, достигающей 31 % [44]. В 2012 г. в мире зарегистрировано 1,67 млн больных РМЖ [27].
В России в 2013 г. выявлено более 55 тысяч случаев РМЖ, а умерли от данного заболевания более 23 тысяч женщин [18].
Последнее время самая высокая заболеваемость РМЖ регистрировалась преимущественно в индустриально развитых странах Европы, Северной Америки и Новой Зеландии: 60–100 случаев на 100000 населения. По оценкам американского Общества по борьбе с раком в течение 2008 года было зарегистрировано 184450 новых случаев РМЖ [28; 24].
Самая низкая частота развития данной патологии выявлена в развивающихся странах Африки, Юго-Восточной Азии, а также в Японии, где подобные опухоли регистрировались у 8–9 % женщин на протяжении жизни до 75 лет [23].
На фоне общего роста онкологической заболеваемости особенно высокий темп роста (в 2,7 раза) отмечался именно среди пациенток РМЖ, превышая группу всех других заболеваний репродуктивной системы вместе взятых, таких как рак шейки матки, тела матки и яичников [5]. Таким образом, актуальность проблемы диагностики и лечения РМЖ остается высокой.
Обследование мигрантов из регионов с низкой заболеваемостью показало, что заболеваемость среди них достигает уровня страны местонахождения в течение одного-двух поколений, что также свидетельствует о значительном влиянии окружающей среды и образа жизни [9]. В многочисленных эпидемиологических исследованиях показана территориальная неравномерность заболеваемости РМЖ на территории нашей страны, что, возможно, связано с разнообразием медико-демографических, социально-гигиенических, этнических и иных факторов [13].
В Московском регионе отмечаются наиболее высокие показатели заболеваемости РМЖ, которые составляют 20,07 на 100 тысяч населения, что выше по сравнению со среднероссийскими данными: 10,7 на 100 тысяч женщин; они еще имеют и тенденцию к росту [17]. В Санкт-Петербурге заболеваемость РМЖ среди женщин также занимает первое место и составляет 17,4 % от всех выявленных больных злокачественными новообразованиями [10].
В Ставропольском крае данный показатель заболеваемости за 2011 год составил 66,6 на 100 тыс. населения, а в 2012 году – 68,96 на 100 тыс. населения [1]. На севере, в Югре, по данным за 2011 год, среди злокачественных заболеваний превалирует РМЖ, который составлял 13,2 % больных [19]. И.Н. Одинцова, Л.Ф. Писарева, 2013 [11], отмечали, что в структуре онкологической заболеваемости женщин Сибири и Дальнего Востока РМЖ занимает ведущую позицию и составляет 19,5 %. Иркутская область среди территорий Сибири и Дальнего Востока попадает в группу повышенного риска по заболеваемости РМЖ, ее отличает высокий темп прироста показателей за период с 1989 по 2003 год, а показатель запущенности в области был выше, чем в среднем по РФ, и составлял 41,5 и 37,2 % соответственно, а одногодичная летальность составляла 10,3 % [12]. Если рассматривать заболеваемость злокачественными новообразованиями в Уфе, то на первом месте также находится РМЖ – 14,8 % больных, но здесь отмечается снижение доли больных с запущенными стадиями заболеваний с 23,3 % в 2010 году до 20,0 % в 2012 году [7].
В Саратовской области с 2007 по 2011 гг. наблюдается рост показателя заболеваемости РМЖ и составляет 65,1 на 100 тыс. населения и 79,4 на 100 тыс. населения [21].
Таким образом, РМЖ является очень частым заболеванием с неравномерным распространением по стране и с явной тенденцией к росту по всем регионам.
Возраст, репродуктивные факторы, личный или семейный анамнез по заболеваниям молочной железы, генетическая предрасположенность и экологические факторы ассоциируются с повышенным риском развития РМЖ. Пик заболеваемости РМЖ приходится на период постменопаузы и составляет до 75 % всех случаев. У женщин моложе 35 лет заболеваемость низкая – менее 5 % всех случаев. Риск развития РМЖ в возрасте после 65 лет в 5,8 раз выше, чем до 65 лет, и в 150 раз выше, чем в возрасте до 30 лет [2].
Наличие РМЖ в анамнезе у женщины также является значительным фактором риска для развития рецидива или контралатерального РМЖ. К факторам, связанным с повышением риска рака второй молочной железы, можно отнести первичную диагностику DCIS, IIB стадию, тройной негативный РМЖ, молодой возраст [33].
Наследственная форма РМЖ встречается чаще у молодых женщин репродуктивного возраста, особенно при наличии в семье родственников, больных РМЖ. Возраст манифестации рака является ведущим признаком всех наследственных неоплазий, в том числе и РМЖ. Развитие мутации начинается уже в зародышевых клетках, для проявления которых необходима повторная соматическая мутация. Для наследственной формы РМЖ характерны первично-множественные поражения, так как все ткани уже несут «патологический» ген [20; 25].
Семейный анамнез имеют около 20–25 % больных РМЖ, а аутосомно-доминантное наследование составляет только 5–10 % случаев РМЖ. Мутации в гене BRCA1 являются преобладающими в российской популяции и составляют около 80 %. Мутации в гене BRCA2 (за исключением 6174delT), уникальны, это необходимо учитывать при широкомасштабном скрининге женщин в Российской Федерации. У носителей мутации BRCA1 возрастной пик выявления РМЖ составляет 35–39 лет, у носителей мутаций BRCA2 отмечают 2 возрастных пика: 43 и 54 года. Риск данных мутаций повышается при наличии рака яичников у кого-либо из родственниц I степени родства, двустороннего РМЖ или сочетания РМЖ и рака яичников. Около 80 % BRCA1-ассоциированных опухолей молочной железы являются трижды негативными [8; 30].
Также отмечается значительное повышение риска РМЖ (в 8–10 раз) при двух очень редких наследственных синдромах – Ли-Фраумени и Коудена, обусловленных герминальными мутациями в генах ТР53 и РТЕN соответственно, характеристикой которых является развитие множественных опухолей различных локализаций, в том числе и РМЖ [34].
Ранний возраст менархе является фактором риска РМЖ среди женщин в пре- и постменопаузе. Более позднее менархе (16–17 лет) не сопряжено с увеличением риска развития РМЖ. Также было отмечено, что риск развития РМЖ выше у женщин, у которых месячные были нерегулярными или имелись сбои, сопровождающиеся предменструальным синдромом [4; 36]. Отсутствие грудного вскармливания повышает риск развития РМЖ в 1,9 раза, поздние первые роды (в возрасте старше 26–30 лет), нерегулярность половой жизни, наличие абортов, особенно до 1-х родов, нерожавшие женщины – также имеют более высокий риск заболеть РМЖ. Позднее наступление менопаузы также связано с повышением риска РМЖ. С каждым годом задержки наступления климакса риск развития РМЖ увеличивается на 3 % [22; 38].
Эндогенный гормональный фон представляется доминирующим механизмом во взаимосвязи ожирения и риска РМЖ. В постменопаузе происходит снижение продукции гормонов в яичниках, активируется синтез эстрогенов в жировой ткани и печени при участии ароматазы. Таким образом, избыточное количество жировой ткани становится причиной гиперэстрогении и, соответственно, повышенного риска РМЖ. У молодых женщин в пременопаузе избыточная масса тела не является фактором риска РМЖ. [16].
В развитых странах лица, страдающие различными формами ожирения, составляют 20–30 % от общего числа популяции, а 40–50 % имеют избыточную массу тела. Согласно эпидемиологическим прогнозам, предполагается, что к 2025 г. ожирением будут страдать около 40 % мужчин и 50 % женщин. При ожирении у женщин происходит изменения функции гипоталамо-гипофизарной системы, нарушается гипоталамический контроль за продукцией фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов яичника. Эти нарушения приводят к аменорее, меноррагиям или удлинению менструального цикла – факторам риска РМЖ [24].
Ожирение практически всегда сочетается с диабетом и артериальной гипертензией. Исследования показывают, что сочетание диабета и сердечных заболеваний увеличивает риск развития РМЖ в 2,2 раза [14].
При исследовании 566 пациенток в Иркутском областном онкологическом диспансере с гормонозависимыми опухолями репродуктивной системы артериальная гипертензия (АГ) встречалась при РМЖ 50,7 % от всей сопутствующей патологии. Причем распространенность АГ достигала максимума в 50 лет и старше, независимо от локализации опухоли [15].
В результате многоцентрового проспективного когортного исследования было выявлено, что женщины в период менопаузы (не использующие заместительную гормонотерапию) имели повышенный риск РМЖ с увеличением веса, индекса массы тела и окружности бедер, он составлял 1,28 по сравнению с женщинами в нормальном весовом диапазоне [29].
К нейроэндокринным факторам риска развития РМЖ относятся также заболевания щитовидной железы. Гипотиреоз – является одним из ведущих факторов риска развития РМЖ. Снижение уровня гормонов щитовидной железы приводит к стимуляции роста эпителиальных клеток молочных желез, развитию дисплазии и злокачественных новообразований [31; 33].
Женщины, получавшие облучения в детском возрасте грудной стенки по поводу болезни Ходжкина, находятся в группе наивысшего риска РМЖ. Рост заболеваемости РМЖ также отмечен в Японии после ядерной атаки на Хиросиму и Нагасаки и на территориях вокруг Чернобыля после ядерной аварии. Заболеваемость РМЖ возросла также в Белоруссии и Украине [32].
Травмы молочных желез и перенесенные острые маститы также могут повышать риск развитие РМЖ, что, скорее всего, связано со стимуляцией уже имеющихся предопухолевых и начальных опухолевых изменений. Среди больных РМЖ травмы встречались в 12,7 %, острый мастит – в 17,6 % случаев [14].
Высокий риск развития РМЖ наблюдается у больных с фиброзно-кистозной болезнью и доброкачественными опухолями молочной железы, т.к. на их фоне частота возникновения РМЖ в 25–30 раз выше, чем в общей популяции. Различными формами мастопатии страдает каждая 2–3 женщина и соответственно имеет определенный риск развития РМЖ [3].
Плотность ткани МЖ – маммографический показатель соотношения железистой и жировой тканей, который в значительной степени отражает состояние эндогенного гормонального фона. Высокая плотность ткани МЖ является фактором риска РМЖ. Уменьшение плотности наблюдается с возрастом, после родов и в период менопаузы. У женщин с длительно сохраняющейся высокой плотностью молочной железы риск РМЖ в 4–6 раз выше, чем у женщин с менее плотной тканью [22].
В то же время влияние оральных контрацептивов, заместительной гормонотерапии, диеты (богатой жирами) на риск развития РМЖ остается спорным и требует дальнейшего изучения.
В репродуктивном возрасте раннее менархе, отягощенный гинекологический анамнез, прогестерон-дефицитные состояния являются основными факторами риска развития РМЖ. В данный период фактором риска становятся также заболевания щитовидной железы. В постменопаузе основную роль играют другие факторы: ожирение, инсулинорезистентность, сахарный диабет 2 типа. У молодых женщин с РМЖ в большем проценте случаев имеется предрасположенность к гормональному канцерогенезу и чаще возникает стремительное развитие заболевания [6].
1. РМЖ – это заболевание гетерогенной природы с явной тенденцией к росту в нашей стране.
2. Гиперпластические процессы в молочной железе вплоть до развития рака в большинстве случаев являются результатом наследственной предрасположенности, нарушений функции яичников, щитовидной железы, перенесенных лактационных маститов, оперативных вмешательств на молочной железе.
3. Среди большого числа разнообразных факторов риска, увеличивающих частоту возникновения РМЖ, можно выделить две основные группы:
1) факторы, характеризующие функционирование репродуктивной системы организма;
2) эндокринно-метаболические факторы. Именно их действие следует считать главным.
4. Для повышения эффективности активного поиска РМЖ необходимо пристальное внимание уделять изучению возрастных особенностей и сочетанию факторов риска у таких больных.
Попова Т.Н., д.м.н., профессор, кафедра хирургии ФПК и ППС, ГОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Минздрава России, г. Саратов;
Горемыкин И.В., д.м.н., профессор, кафедра детской хирургии, ГОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Минздрава России, г. Саратов.
источник
Кандидат биологических наук А. ЛУШНИКОВА, кандидат медицинских наук Л. ЛЮБЧЕНКО, ГУ Российский онкологический научный центр имени Н. Н. Блохина РАМН.
Рак молочной железы — наиболее распространенный вид опухолей среди женского населения Европы, Америки и некоторых стран Азии. Ежегодно в мире регистрируется более одного миллиона случаев этого заболевания, а при средней продолжительности жизни 80 лет риск заболеть раком молочной железы составляет 12,5%. В течение последних 20 лет в мире, а также в России наметилась устойчивая тенденция к росту заболеваемости этим видом рака, особенно в городах и мегаполисах. С 1985 года он занимает первое место среди онкологических заболеваний у женщин, составляя 31,2%. Хорошо известно, что ежегодный профилактический осмотр способствует раннему выявлению опухолей. Однако часто пациентки обращаются к врачу уже с явными признаками опухоли, а это затрудняет последующее лечение. Одна из причин — непонимание важности ранней диагностики заболевания. Сейчас ученые глубоко проникли в механизмы возникновения раковой клетки, хотя многое до сих пор неясно. Как и другие онкологические заболевания, рак молочной железы по-прежнему остается коварным и агрессивным. Поэтому любому человеку очень важно иметь представление о развитии этого заболевания: предупрежден, значит, вооружен. Откуда такая напасть?
Вряд ли найдется однозначный ответ на этот вполне законный вопрос. Рак молочных желез известен с незапамятных времен: его случаи описаны, например, в древнеегипетских папирусах врача Имхотепа (3000 лет до н.э.), в вавилонском врачебном кодексе Хаммурапи (2250 лет до н.э.); о нем неоднократ но упоминает Гиппократ (400 лет до н.э.), а Гален (130-200 гг.н.э.) называет опухоли молочной железы раком из-за их внешнего сходства с крабом (по-гречески слова «краб» и «рак» звучат одинаково: karkinos). В отличие от множества заболеваний, причины которых выяснены, в основе развития злокачественных опухолей лежат более сложные механизмы и целый ряд причин, включая генетические особенности, факторы окружающей среды и многие другие.
Опухоли молочной железы могут быть как доброкачественными, так и злокачественными, или раковыми. Последние встречаются гораздо реже. Злокачественные опухоли возникают случайно или связаны с наследственностью. В 10% случаев заболевание передается из поколения в поколение и обусловлено врожденными мутациями в генах предрасположенности BRCA1 или BRCA2 (от англ. BReast CАncer).
Наиболее распространенное доброкачественное заболевание молочных желез — различные мастопатии, которые относятся к большой группе дисгормональных гипер-плазий (разрастания ткани молочных желез, обусловленные гормональными нарушениями) и связаны с нарушениями функций яичников, надпочечников, гипофиза, щитовидной железы или с нарушениями гормонального обмена в связи с заболеваниями печени, ожирением и т.д. Эти разрастания ткани молочных желез могут быть в виде плотных узелков, кист или диффузных образований. Некоторые из таких изменений можно отнести к предраковым.
И вот что удивительно, рак молочных желез встречается не только у женщин, но и у мужчин, но гораздо реже: с мужским населением связано около 1% всех случаев заболевания. Среди причин опухолей молочных желез у мужчин — редкие мутации в гене предрасположенности BRCA2, ожирение, гормональные нарушения. В отличие от доброкачественного разрастания ткани молочных желез злокачественное перерождение обязательно требует оперативного лечения.
Известно, что в отличие от нормальных клеток опухолевые не переходят после деления в фазу покоя, а продолжают бесконтрольно размножаться. Образование опухоли — многоступенчатый процесс. Рост и прогрессия опухоли, то есть ее переход от начальной к более агрессивной стадии, врастание опухоли в окружающие ткани, или инвазия, зависят от клеточных генов. Они контролируют клеточный цикл, межклеточные взаимодействия, старение и гибель клетки, а также отвечают за восстановление ДНК и стабильность клеточного генома.
Под действием различных факторов в нормальных генах могут возникать мутации. Чем дольше делятся клетки, тем вероятность таких мутаций выше, а значит, вероятнее злокачественное перерождение клеток под действием канцерогенов. Накопление повреждений в клеточном геноме связано как с ошибками репликации ДНК, так и с внешними, внеклеточными факторами.
К факторам риска на уровне человеческого организма можно отнести повышенный уровень эстрогенов (женских половых гормонов), нарушения менструального цикла, функций щитовидной железы и надпочечников, аборты и отсутствие грудного вскармливания. Эти особенности нередко встречаются в анамнезе больных раком молочной железы. К факторам, повышающим риск заболевания им, относятся также ранний возраст менархе (11-12 лет); поздние первые роды (28-30 лет); большие площадь и вес плаценты, усиливающие риск возникновения рака молочной железы у дочерей; аборты, особенно до первых родов; хроническое воспаление придатков; эндометриоз (разрастание клеток, выстилающих матку); кисты яичников и другие заболевания.
В возрасте после 65 лет наблюдается второй пик заболеваемости злокачественными опухолями молочной железы, связанный с эстрогенами надпочечников и повышенной массой тела. В общем разнообразные факторы риска этого заболевания можно условно разделить на три группы:
связанные с репродукцией (рождение детей/аборты, лактация, возраст менархе), сопутствующие гинекологические заболевания;
связанные с генетической предрасположенностью: злокачественные опухоли, особенно женских репродуктивных органов и молочных желез у близких родственников;
связанные с нарушениями обмена веществ и гормональными нарушениями, в том числе с приемом гормональных препаратов, содержащих эстрогены.
Развитию рака молочной железы предшествует разрастание ее ткани гиперплазия (увеличение числа клеток) и появление в протоках железы нетипичных клеток. Эти изменения называются предраковыми. К таковым относится и упомянутая нами мастопатия — кистозно-фиброзные и диффузные изменения ткани молочной железы. Хотя злокачественное перерождение при мастопатии происходит довольно редко, все же появление первых признаков мастопатии, выявляемых при пальпации, то есть осторожном прощупывании железы, — это повод для обращения к маммологу.
Маммография (рентгеновское обследование) и УЗИ — основные методы раннего выявления опухолей молочной железы и мастопатии. Результаты этих исследований нередко подтверждают ся с помощью пункции молочной железы, когда взятый иглой шприца образец предполагаемого новообразования исследуется под микроскопом. Очень часто изменения молочной железы обнаруживают сами пациентки при осмотре желез в первые 6-10 дней после начала менструаций.
Какие же признаки должны насторожить при самостоятельном обследовании? Во-первых, ощутимые уплотнения в молочной железе; изменение контура железы и ее плоская, а не округлая поверхность над уплотнением; отек железы, когда кожа напоминает пористую лимонную корку; втяжение соска внутрь. При запущенной злокачественной опухоли большая часть молочной железы отекает и краснеет, а при прорастании опухоли в кожу появляются язвы. Опухолевые клетки через лимфатические сосуды попадают в ближайшие лимфатические узлы, которые увеличиваются в размерах, нарушается отток жидкости из молочной железы, и развиваются отеки. Через кровеносные сосуды опухолевые клетки разносятся по организму и дают начало новым злокачественным очагам — метастазам.
Нередко предположение или заключение врача-маммолога о наличии патологических изменений в молочной железе порождает у пациенток самые неприятные опасения, а порой и панику. Однако на сегодняшний день уже имеется немало методов, позволяющих уточнить диагноз рака молочной железы и назначить соответствующее лечение, если диагноз подтвердится. Речь идет, прежде всего, о маркерах (факторах риска) опухолевого роста, обнаруживаемых в крови пациенток. Основное их предназначение — раннее выявление злокачественных новообразований и рецидивов, а также оценка эффективности лечения заболевания. При направлении в диспансер или специализированную клинику пациентке предложат сдать кровь на анализ таких маркеров. В отношении рака молочной железы пока не существует строго специфичного маркера, поэтому применяется комплекс тестов на несколько маркеров. Концентрации этих маркеров в сыворотке крови пациенток зависят от степени злокачественности и стадии заболевания и поэтому важны для диагноза и прогноза заболевания. Существуют и другие параметры, позволяющие специалисту заподозрить прогрессирование заболевания или метастатическое поражение других органов. Анализ этих показателей, в той или иной степени связанных с опухолями молочной железы, дает возможность спланировать дальнейшие действия: назначить химио- или гормональную терапию, хирургическое лечение либо лечебно-профилактические препараты в случае мастопатии или доброкачественных новообразований, к примеру фиброаденомы молочной железы. Перечень диагностических тестов меняется в зависимости от материальных возможностей клиники и пациенток, а также от конкретного случая заболевания.
Главное — своевременно и профессионально сделать анализы, руководствуясь рекомендация ми специалистов. В жизни, к сожалению, нередки случаи обращения пациенток к разного рода целителям и к так называемой народной медицине. Не умаляя значения фитотерапии и гомеопатии, врачи-онкологи настоятельно советуют обращаться именно в профильные учреждения: специализированные диспансеры и клиники, где пациентке помогут квалифицированные врачи. Промедление в выборе правильного метода терапии очень опасно.
В основу лечения рака молочной железы положен комбинированный комплексный подход в сочетании с хирургическим лечением. На опухоль воздействуют лекарственными препаратами, облучением, гормонами. Удаление всей молочной железы, или мастэктомию, зачастую заменяют компромиссным органосохраняющим лечением: удалением сегментов железы с подмышечными лимфатическими узлами. Сохранить и восстановить форму молочной железы позволяют реконструктивные операции, важность которых очевидна, особенно для молодых пациенток. Операбельны (подлежащие операции) обычно первая-вторая стадии рака. При запущенных опухолях или неоперабельном раке требуется дополнительное лечение, которое затормаживает рост опухоли и дает возможность хирургического вмешательства. Однако в большинстве случаев одного хирургического лечения недостаточно. Если риск рецидива низок, то есть опухоль мала (менее 1 см), отсутствуют метастазы в близлежащие и отдаленные лимфатические узлы, степень злокачественности низкая, а опухолевые клетки несут рецепторы опухолевых клеток к эстрогенам и прогестерону (главным половым гормонам женщины), то хирургическое лечение нередко дает устойчивый положительный эффект. Но иногда развиваются послеоперационные осложнения в виде кровотечений и нагноения раны. Вследствие удаления лимфатических узлов нарушается отток лимфы из тканей и развивается лимфостаз, обычно это происходит спустя несколько недель после операции. Нередко лимфостаз провоцируется инфекциями, горячими и солнечными ваннами, физическими нагрузками. Вот почему больным, перенесшим мастэктомию, не рекомендуются инъекции в руку на оперированной стороне, противопоказаны солярии и сауны, им нужно избегать инфицирования кожи через трещины или царапины. Полезны специальный массаж рук и гимнастика, улучшающие циркуляцию лимфы и восстанавливающие работу суставов.
Успех зависит от прогноза
Наиболее эффективное лечение опухолей молочной железы возможно лишь с учетом прогноза течения заболевания и реакции пациента на тот или иной препарат, то есть имеется ряд факторов, указывающих на благоприятный или неблагоприятный исход заболевания, а также на чувствительность опухоли к проводимому лечению. К таким факторам относятся размер опухоли, наличие метастазов в лимфатические узлы, гистология опухоли (ее строение, определяющее злокачественность), уровень эстрогеновых и прогестероновых рецепторов в опухолевых клетках и другие.
Морфологические и молекулярно-биологические факторы прогноза рака молочной железы и эффективности лечения
Количество пораженных метастазами лимфатических узлов
Прорастание опухоли кровеносными и лимфатическими сосудами
Показатели активности синтеза ДНК
Плоидность опухолевых клеток
Интенсивность деления опухолевых клеток (уровень ядерного белка митозина, уровень ядерного антигена Ki-67 и т.д.)
Наличие рецепторов эстрогенов и прогестерона
Уровень активаторов и ингибиторов (блокаторов) плазминогена (белка, участвующего во многих клеточных взаимодействиях, в инвазии и метастазировании и др.).
Исследованию этих и других факторов посвящены многие монографии, мы отметим лишь принципиально важные для развития рака молочной железы у женщин. Во-первых, это рецепторы стероидных гормонов — специфические белки, которые избирательно связывают молекулы соответствующих стероидов, проникающих в клетки (рис. 2). Наличие в опухолевых клетках рецепторов к эстрогенам и прогестерону говорит о чувствительности опухоли к гормональной терапии и о малой возможности метастазирования. На чувствительность опухоли к лечению гормонами указывает также наличие в опухолевой ткани эпидермальных факторов роста (веществ, способствующих росту определенных типов клеток). Когда в опухолевых клетках нет рецепторов к стероидным гормонам, то лечить опухоли с помощью гормональной терапии бессмысленно.
В передаче сигналов к делению клеток участвует также рецептор HER2/neu (рис. 3). Его блокирование может замедлить или остановить деление опухолевых клеток и рост опухолей, которые зависят от этих сигналов. Для такой блокировки был разработан препарат герцептин. Когда ген, кодирующий этот рецептор, активно транскрибируется (переписывается), то целесообразно использовать химиотерапию с применением герцептина, а лечение гормонами в этом случае неэффективно.
Злокачественные опухоли способны к метастазированию и инвазии. В этих процессах главную роль играют белки uPA и PAI-1. Если их уровни превышают определенные минимальные значения, то риск рака молочной железы увеличивается в 1,5-2 раза, поэтому данные важны для прогноза.
Рост злокачественной опухоли сопровождается формированием в ней разветвленной сети капилляров — сравнительно мелких кровеносных сосудов. Процесс регулируется фактором роста эндотелия сосудов. Высокий уровень этого белка в опухоли свидетельствует о неблагоприятном прогнозе как при раннем, так и при прогрессирующем злокачественном процессе. Анализ активности фактора роста эпителия стимулировал создание новых препаратов, блокирующих рост злокачественных клеток, например перспективного препарата авастин.
В последнее время выяснилось, что в ткани молочной железы с помощью фермента ароматазы синтезируются собственные эстрогены. Поэтому подавление синтеза этого фермента с помощью препаратов, например аримедекса и аромазина, может снизить риск рака молочной железы. Таким образом, благодаря исследованиям биохимиков и молекулярных биологов в распоряжении врачей оказались биологически значимые параметры, позволяющие прогнозировать течение заболевания на различных стадиях и подбирать подходящую терапию при распространяющемся раке молочной железы. Во-первых, это уровни рецепторов к эстрогенам и прогестерону в опухоли, которые дают возможность оценить целесообразность гормональной терапии и предвидеть ее результат. Во-вторых, уровень активности гена Her2/neu (см. рис.3), позволяющий обнаружить пациенток с повышенным риском рецидива опухоли молочной железы и риском ее метастазирования на ранних стадиях заболевания. В-третьих, уровень фактора роста эпителия, указывающий на прогноз развития опухоли как в начале, так и на более поздних стадиях заболевания.
Молекулярно-биологическая подоплека рака молочной железы
Какие молекулярные механизмы лежат в основе рака? Известно, что развитие опухоли связано с нарушением роста и дифференцировки клеток и злокачественным их перерождением. Во многих случаях такие нарушения обусловлены мутациями или резким повышением активности клеточных онкогенов — нормальных генов, которые участвуют в регуляции клеточного цикла, передаче сигналов и в других процессах жизнедеятельности клеток. Сейчас известно немногим более 100 различных протоонкогенов — нормальных клеточных генов, повышенная активность изменения которых или изменение их структуры приводит к синтезу онкобелков, играющих ключевую роль в клеточной жизнедеятельности. Такая активация протоонкогенов и превращение их в онкогены возможны в результате мутаций, хромосомных перестроек и других механизмов. В клетке человека около 50 000 функционирующих генов, поэтому доля потенциальных онкогенов, ответственных за злокачественный рост клеток, достаточно велика. В случае рака молочной железы, вероятно, задействовано не более 10 онкогенов.
Кроме того, нарушения клеточного цикла и бесконтрольное размножение клеток могут быть связаны с мутациями в генах-супрессорах, или подавителях опухоли. К ним относятся, например, мутации в уже упомянутых нами генах BRCA1 и BRCA2. Эти гены кодируют высокомолекулярные ядерные белки, которые исправляют повреждения ДНК и поддерживают стабильность генома, а продукт гена BRCA1 участвует в правильном распределении хромосом при делении клеток, подавляет чрезмерное гормонозависимое размножение клеток молочной железы, которое происходит, например, при половом созревании и подготовке к лактации у беременных женщин. Вот почему мутации этого гена приводят к целому спектру нарушений, начиная от новых генных мутаций и хромосомных перестроек и кончая безудержным размножением клеток эстрогензависимых органов, определяю щим развитие опухолей молочной железы и яичников. Таким образом, мутации в генах BRCA1/BRCA2 нарушают контроль за повреждениями ДНК и поддержанием целостности клеточного генома, что обусловливает появление злокачественных клеточных клонов.
Помимо мутаций активность генов-супрессоров опухоли и других генов, ответственных за регуляцию, может изменяться в результате нарушений в молекуле ДНК. Это справедливо и по отношению к раку молочной железы.
В некоторых лабораториях с помощью специальных микрочипов исследуются профили изменений клеток опухолей молочной железы. Например, французские исследователи сравнили профили таких изменений в разных образцах злокачественных клеток до и после лечения препаратом доксорубицин, что позволило наметить и обосновать стратегию химиотерапии. Они выделили группу из 496 генов, активность (экспрессия) которых отличается от экспрессии этих генов в нормальной ткани молочной железы. Несколько лет назад были опубликованы результаты исследования экспрессии 200 генов, полученные на 122 образцах опухолевой ткани молочной железы. Выделили несколько групп генов рака молочной железы, начиная с экспрессии генов близкой к норме и кончая генами с экспрессией, дающей наихудший прогноз.
Во многих лабораториях проводятся эксперименты по созданию «молекулярного портрета» опухолей молочной железы. Японские исследователи, например, получили молекулярный профиль генов в процессе лечения пациенток препаратом доцетаксел. Оказалось, что чувствительные и устойчивые к этому препарату опухоли четко различаются по активности 76 генов.
Конечно, эти подходы пока очень трудоемки и дороги для применения на практике, однако они важны для разработки более специфичных и простых методов анализа эффективности лечения. Такие данные помогут в дальнейшем прогнозировать течение заболевания и чувствительность опухоли к терапии.
Возникновение рака может быть связано не только с нарушением работы онкогенов и других генов, но и с вирусными инфекциями.
В последние 10 лет появились веские доказательства того, что в организме человека циркулирует ретровирус, родственный вирусу опухолей молочных желез мышей, или MMTV (от англ. Mouse Mammary Tumor Virus). Их активация — сложная цепочка биохимических процессов, похожая на активацию некоторых ретровирусов, вызывающих лейкозы у человека и животных.
Сначала в сыворотках крови многих больных раком молочной железы обнаружили антитела к белкам, родственным структурным белкам оболочки MMTV. Затем в ДНК лимфоцитов периферической крови и в опухолевой ткани примерно у 40% больных спорадическим раком молочной железы с помощью высокочувствительных методов обнаружили последовательности, похожие по строению на гены этого ретровируса. Из генома опухолевых клеток, попадающих в плевральную полость больных раком молочной железы, были выделены и клонированы последовательности ДНК, на 95-97% соответствующие полноразмерному провирусу.
MMTV-родственный провирус человека, или hMTV (от англ. human Mammary Tumor Virus), был обнаружен в геноме лимфоцитов и опухолевых клеток, но не в нормальных тканях человека (рис. 4). Это указывает на внешний источник ретровирусной инфекции. Частота встречаемости MMTV-гомологичных последовательностей меняется от 0-1% (Великобритания) до 75-80% (Тунис). По нашим оценкам, в России она составляет от 39-42% при спорадическом раке молочной железы до 52-56% при семейном раке и у беременных женщин со злокачественной опухолью груди. Высказано несколько предположений о путях попадания вируса в организм человека, в том числе инфицирование через лимфоидную ткань желудочно-кишечного тракта из загрязненных мышиными фекалиями продуктов. Это предположение, по-видимому, небезосновательно, так как MMTV-гомологичные последовательности были выявлены в лимфоидной ткани больной раком молочной железы и раком толстой кишки, а провирусные последовательности обнаружены у домовых мышей Mus musculus sp.domesticus, обитающих в московском регионе. Более того, распределение MMTV-гомологичных последовательностей в человеческих популяциях соответствует распространению этого вида мышей. Не исключена передача MMTV человеку от мыши как непосредственно, так и через промежуточных «хозяев» (кошек, приматов).
Недавно группа исследователей из США под руководством доктора С. Росс показала, что первичной мишенью для ретровирусной инфекции могут быть древовидные клетки — определенные лимфоидные клетки, которые поглощают чужеродные белки и вирусные частицы путем пиноцитоза — процесса поглощения жидкостей и инородных тел (рис. 5). Оказалось, что эти клетки могут затем продуцировать инфекционный вирус и передавать его другим клеткам, в частности В- и Т-лимфоцитам. При отсутствии дендритных клеток эффективность инфекции MMTV резко ослабевает; несомненно, она зависит и от других причин. Для циркуляции в организме как мышей, так и человека MMTV использует лимфоциты периферической крови. На этом этапе число копий провируса в геноме сравнительно мало. Во время активного деления эпителиальных клеток молочной железы, растущей под действием гормонов, встроенный в клеточный геном провирус получает возможность быстрого умножения копий в тысячи раз. По-видимому, провирус может встраиваться в клетки молочной железы, обладающие свойствами стволовых клеток, которые впоследствии дают начало множественным очагам опухолевого роста. Есть данные о возможном прямом или опосредованном участии hMTV в развитии рака молочной железы. В экспериментах с культурами клеток рака молочной железы человека, содержащими (+) и не содержащими (-) провирусные последовательности, группа американских исследователей обнаружила, что в (+)-клетках наблюдается высокая активность генов, связанная с иммунным ответом на инфекцию. Кроме того, в этих (+)-клетках активировались восемь генов, которые были совершенно неактивны в (-)-клетках. Сравнение картин генной экспрессии с помощью микрочипов показало, что суммарная активность генов в инфицированных hMTV клетках соответствует активности генов при воспалительном процессе с участием интерферонов, то есть вирусная инфекция играет в развитии рака молочной железы вполне определенную роль.
Чем же отличаются инфицированные и не инфицированные hMTV опухоли? Ответить на этот вопрос попытались австралийские биологи. Они показали, что на ранних стадиях рака молочной железы у пациенток одной из клиник Сиднея инфицированные этим ретровирусом опухоли по своему строению и росту сходны с опухолями молочной железы у мышей. Однако определенное сходство в развитии рака молочной железы мышей и человека было замечено задолго до этой работы. И у человека и у мышей известны опухоли молочной железы, в которых очень быстрый рост начинается сразу в нескольких очагах. Есть основания предположить, что такие опухоли возникают из клеток типа стволовых, которые приобрели способность к злокачественному росту вследствие либо геномных нарушений в клетках, либо вирусной инфекции. Новым в исследовании австралийских ученых стал факт накопления в ядрах инфицированных hMTV опухолей молочной железы человека неактивного белка — продукта гена р53, подавляющего рост опухоли, о котором мы упоминали выше. Почему этот белок не работает, еще предстоит разобраться, но для таких опухолей характерен более быстрый рост, чаще всего они локализованы в области протоков молочных желез.
В то же время группа исследователей под руководством проффесора Сельмона из Австрии с помощью генно-инженерных конструкций показала, что продукт одного из генов МMTV содержит последовательность аминокислот, соответствующую последовательностям аминокислот в иммунорецепторах, или ITAM (от англ. Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motifs), участвующих в передаче сигналов, регулирующих развитие клеток. Гиперактивация этих сигнальных путей вследствие проявления провируса в эпителиальных клетках молочной железы может привести к перерождению клеток и развитию рака молочной железы. Возможность появления морфологически измененных клеток, способных к трехмерному росту в культуральной среде in vitro, проверена нами в экспериментах с клетками эпителия эмбриональной почки человека, которые культивировали с вирус-продуцирующими клетками мышей. Было показано, что вирусные последова тельности действительно встраиваются в клеточный геном и на них образуются транскрипты РНК. Внедрение провируса в геном клетки может повлечь изменение активности генов в области такого объединения. Кроме того, в геноме мышиного ретровируса имеются чувствительные к действию гормонов регуляторные элементы, которые также могут изменить или полностью нарушить работу клеточных генов. Вспомним также о кодируемых MMTV аминокислотных последовательностях в составе ITAM, которые могут опосредовать существенные изменения в инфицированных вирусом клетках. Однако при последующих делениях клеток в результате хромосомных перестроек некоторые из хромосом утрачиваются вместе со встроенными в клеточный геном копиями провируса. Таким образом, опухолевое перерождение вероятно лишь в ограниченном числе клеток. Другими словами, кроме горизонтальной передачи hMTV, по-видимому, существует и вертикальная: от матери к детям. При этом лимфоидная ткань кишечника человека может служить «воротами» ретровирусной инфекции, а лимфатические узлы — резервуаром. Важно, что при умножении числа провирусных копий в составе клеточного генома наблюдается минимальный иммунный ответ на инфекцию, хотя в инфицированных клетках и обнаруживаются признаки, характерные для воспаления. Например, как уже говорилось, активны гены, кодирующие белки, которые участвуют в регуляторных процессах вместе с интерфероном. По мнению некоторых исследователей, само воспаление в молочных железах, равно как и их резкая инволюция, то есть массовое уменьшение тканей (например, после аборта или внезапного прекращения лактации), может повышать риск злокачественного перерождения клеток.
Участие МMTV в развитии злокачественной опухоли, а возможно, и опухолей других локализаций позволяет выделить носительниц hMTV в группу риска наряду с пациентками из наследственно отягощенных семей, несущими мутации в генах предрасположенности.
Итак, благодаря усилиям специалистов в области клинической биохимии и генетики, молекуляр ной биологии, вирусологии и иммунологии удалось составить довольно емкий «молекулярный портрет» рака молочной железы. В то время как усилия ученых сосредоточены на выяснении причин и механизмов возникновения опухолей, врачи стремятся распознать опухоли на возможно ранних стадиях, которые хорошо поддаются лечению и прогнозу. Вот почему число параметров для диагностики рака и оценки его развития продолжает расти. О некоторых из них мы рассказали в предлагаемой читателю статье. Какие из таких маркеров окажутся наиболее эффективными и найдут применение в клинике, покажет ближайшее будущее.
Хотя неумолимая статистика говорит о росте заболеваемости раком молочной железы, у специалистов есть повод для оптимизма. Как заметил доктор Сельмон: «Насколько коварен рак, настолько изобретателен человеческий разум…» Несомненно, ранняя предклиническая диагностика уже сейчас позволяет значительно улучшить результаты лечения и добиться лучшей выживаемости пациенток, вернуть их к активной жизни и вселить надежду на полное выздоровление.
Рак молочной железы в 10% случаев передается по наследству. Если одна из двух копий, или аллелей, гена BRCA1 у женщины несет мутацию, то вероятность развития у нее рака молочной железы возрастает до 85%, а рака яичников — до 40%. У носителей таких мутаций возрастает и риск рака толстой кишки, а у мужчин — рака предстательной железы. В гене BRCA1 выявлено до 700 различных мутаций, которые характерны для жительниц определенных географических регионов. В случае мутаций в гене BRCA2 риск развития злокачественных опухолей груди и яичников сравнительно ниже. Показано, что в России частота мутаций в гене BRCA1 у пациенток с семейным раком молочной железы примерно на порядок выше, чем в гене BRCA2. Мутации в гене BRCA1 обнаруживаются в 16% семей с двумя и более близкими родственника ми, страдающими злокачественными опухолями груди в отсутствие рака яичников. Сочетание этих двух заболеваний в семье также обусловлено мутациями в генах BRCA1/BRCA2 (см. схему на стр. 21). Оказалось, что мутации в гене BRCA1 встречаются у 61% российских пациенток с семейными случаями рака молочной железы и яичников. Мутации в генах BRCA1/BRCA2 могут обусловить и другие формы рака. Если одни и те же мутации в гене BRCA2 у российских пациенток встречаются очень редко, то в гене BRCA1 преобладает особая мутация, которая характерна для европейской части России и встречается также в странах Европы.
Носительницы этих мутаций нуждаются в регулярном посещении маммолога, поскольку риск рака молочной железы у них достигает 80-90%, а их ближайшим родственникам рекомендована консультация врача-генетика. Кроме указанных имеются и другие гены, мутации или определенные аллельные варианты которых могут способствовать развитию опухолей молочной железы и некоторых других злокачественных новообразований. Однако этот вклад не столь значителен, как в случае генов BRCA1/BRCA2.
Предположение о возможной мутации возникает у генетика, если среди ближайших родственников пациентки обнаруживаются две и более больных раком молочной железы, если заболевание развивается в возрасте до 45 лет, при опухолях в двух молочных железах или при раке с множественными очагами опухоли, а также при наличии рака яичников.
Спорадический рак молочной железы развивается без особых очевидных причин, хотя имеются определенные, не связанные с наследственной предрасположенностью факторы, повышающие риск его возникновения.
источник