XVII Российский национальный конгресс «Человек и Лекарство», г. Москва, 12-16.04.2010 г.
Алефиров А.Н.
Краткая история
История применения растений, содержащих фитоэстрогены, по своей протяженности сравнима с историей фитотерапии, а значит и медицины как таковой. Масса растений, находящих свое упоминание в древних трактатах, — шалфей, солодка, анис, душица и др., — содержат флавоноиды, обладающие свойствами фитоэстрогенов. В частности, известен тот факт, что для повышения рождаемости после различных войн, эпидемий и других катаклизмов с убылью населения в древнем Египте женщинам детородного возраста давали шалфей. Безусловно, понятия о феномене эндокринной регуляции в том виде, который имеется сейчас, сформировались в масштабах истории медицины совсем недавно. И тем более молодым оказывается и вопрос о фитоэстрогенах. Эти вещества очень долго оставались в тени алкалоидов и гликозидов, веществ, демонстрирующих мощные и быстронаступающие эффекты в человеческом организме. В эйфории от их «сильнодействия» фармакология последних 100 – 150 лет была преимущественно ориентирована на выделение чистых алкалоидных и гликозидных субстанций из растений и их синтез. Такой акцент сделал современную аптеку тем, чем она сейчас и является, со всеми положительными и отрицательными сторонами. Однако последние десятилетия ознаменованы более пристальным вниманием к растительным веществам, действующим мягко, из-за чего они, собственно, и оставались долго в тени, и даже назывались балластными.
История научного интереса к фитоэстрогенам начинается примерно с 30-х годов прошлого века, когда появились первые сообщения об изменениях эструса у самок некоторых животных, избирательно поедающих некоторые виды растений. Известна так называемая «клеверная болезнь», впервые описанная у овец в Австралии, преимущественно питавшихся клевером. В результате чего страдала их плодовитость.
Другой факт касается разведения гепардов в питомниках, куда животные помещались для восстановления исчезающей популяции. Получая питание вне естественной среды обитания из рук человека, животные демонстрировали нарушение фертильности. Анализ диетических особенностей выявил избыточное содержание соевых продуктов. После устранения «соевого перекоса» положение выправилось.
Предположения о влиянии растений подтвердились в эксперименте на животных. Позднее путем химического анализа было установлено, что гормональная активность растений связана с наличием в их составе веществ, близких по строению к эстрадиолу. В связи с этим гормоноактивные вещества получили название фитоэстрогенов. Далее после появления сообщений о том, что у сборщиц хмеля происходят нарушения менструального цикла вплоть до временной аменореи, было выдвинуто предположение о похожем влиянии и на человеческий организм.
Несколько позднее по времени проблема фитоэстрогенов приобрела новый качественный оттенок. А именно, фитоэстрогены стали рассматриваться, как средство профилактики гормонозависимых опухолей – рака молочной железы и рака предстательной железы. Изменение научного акцента произошло на волне всеобщего интереса к так называемому «японскому феномену». Суть его заключается в том, что японки значительно реже, нежели жительницы Европы и США, болеют раком молочной железы. После того, как стало ясно, что решающее влияние оказывает стереотип питания, были выделены его особенности. Они заключаются в употреблении большого количества морепродуктов, водорослей, рыбы, а также овощей и особенно сои. В последствии из сои были выделены флавоноиды генистеин и дайдзеин, для которых на большом экспериментальном материале была доказана активность по отношению к гормональной сфере. Был открыт факт связывания флавоноидов с эстрогеновыми рецепторами, модулирующее влияние на эти рецепторы, изменение под действием фитоэстрогенов активности ферментов, участвующих в различных этапах синтеза половых стероидов и их печеночного и внепеченочного превращения. Были проведены исследования, расширяющие сферу изучения фитоэстрогенов как в сторону поиска других веществ в составе растений, обладающих аналогичными свойствами, так и с точки зрения углубления знаний в отношении их влияний на другие гормональные процессы. Был существенно расширен круг онкологической и неонкологической патологии, при которой ожидалось получение положительных эффектов от применения фитоэстрогенов. В частности, изучена и обоснована роль фитоэстрогенов, как средства профилактики и лечения постменопаузальных проблем – остеопороза и дистрофии слизистых половых органов.
По мере углубления медицинских знаний о фитоэстрогенах, были установлены также и негативные аспекты их влияния на организм. Их нужно рассматривать в двух вариантах. Во-первых, это влияния, связанные с поступлением фитоэстрогенов в организм в процессе специфической трудовой деятельности или условий проживания. В данном контексте вещества принято называть не фито-, а ксеноэстрогенами, подразумевая гораздо более широкую группу веществ, обладающих проэстрогенной активностью, таких как продукты промышленного загрязнения или медикаменты нерастительного происхождения. А во-вторых, как это ни печально, аспекты неверного применения или чрезмерного увлечения препаратами (чаще всего БАДами), содержащими фитоэстрогены. Так, например, чрезмерное употребление БАДов, содержащих генистеин, приводило к появлению гиперпластических процессов в эндометрии.
В настоящее время процесс углубления знаний о фитоэстрогенах продолжается. Можно сказать, что в основном сформировался список растительных веществ, обладающих свойствами фитоэстрогенов. В главных аспектах раскрыты закономерности фармакологии данной группы веществ. Отработаны методики определения количества и качества фитоэстрогенов в средах организма, в растительном сырье и в готовых препаратах. Учитывая сложившуюся на настоящий момент тенденцию, можно смело утверждать, что мы вправе рассчитывать на получение еще более интересной информации в самые ближайшие годы.
Видное место среди растений, применяемых для лечения гормонозависимых опухолей (более 40% всех опухолей), занимают травы с высоким содержанием фитоэстрогенов. Их лечебный эффект связывают со способностью к избирательной блокаде эстрогеновых (и андрогеновых) рецепторов на клетках опухолей, а также с изменением активности некоторых ферментных систем, участвующих в синтезе и метаболизме гормонов.
Научные изыскания последних лет указывают на наличие у фитоэстрогенов противоопухолевой активности, не имеющей отношения к эндокринной регуляции. В частности, доказана способность флавоноидов индуцировать и усиливать апоптоз, блокировать действие ростовых факторов на клетку и моделировать иммунные реакции по отношению к злокачественной клетке. В связи с этим противоопухолевый эффект фитоэстрогенов был зарегистрирован в экспериментах с опухолями, не имеющими гормональной зависимости (толстый кишечник, легкие, печень и др.).
Факт гормональной зависимости опухолей молочной железы, эндометрия, предстательной железы в настоящее время ни у кого не вызывает сомнений, так же как и объективность эффекта антигормональной терапии. Однако вопрос о применении лекарственных растений в этой области нельзя считать до конца определенным. С одной стороны, известно онкопрофилактирующее действие фитоэстрогенов сои при раке молочной железы. С другой стороны, логично было бы ожидать от растения с высокой гормональной активностью провоцирующего усиление роста. В связи с этим нам показалось важным определить показания и противопоказания к применению ФЭ-содержащих растений в онкологии. Для этого решались следующие задачи:
1. Проводился анализ молекулярных эффектов фитоэстрогенов
2. Оценивалось распределение ФЭ по эстрогеноподобной активности
3. Формировался список растений в соответствии с содержанием ФЭ
Классификация фитоэстрогенов
Чаще всего встречается упрощенная классификация фитоэстрогенов по химическому строению, в которой выделяются 3 группы:
1. Изофлавоны (генистеин, дайдзеин, апигенин, биоханин и т.д.)
2. Лигнаны (энтеродиол, энтеролактон)
3. Куместаны (куместрол, веделолактон, пликадин)
Внутри первой группы химики выделяют порядка 15-17 подгрупп, что для медицинской практики пока не имеет особенного значения. К изофлавонам относят генистеин, дайдзеин, апигенин, кверцетин и другие вещества. Лигнаны представлены в основном двумя соединениями – энтеродиолом и энтеролактоном. Куместаны рассматриваются на примере куместрола.
Имеются групповые различия в эффектах. Однако эффекты изофлавонов существенно различаются, несмотря на принадлежность их к одной химической группе. Таким образом, с точки зрения фармаколога далеко не всегда имеет смысл классифицировать действующие вещества растений по химическому признаку. Гораздо интереснее было бы видеть классификацию по силе эстрогенного эффекта, по степени аффинитета к эстрогеновым рецепторам, по преимущественному влиянию фитоэстрогенов на тот или иной подтип рецепторов, и как следствие, на тот или иной гормонозависимый орган. Можно предложить еще несколько признаков, по которым имело бы смысл классифицировать фитоэстрогены для пользы клинической практики. К сожалению, количество научной информации о фитоэстрогенах (хоть и довольно уже большое) еще не перешло в новое качество, для которого характерны были бы подобные классификации.
Фармакологические эффекты ФЭ, связанные с эндокринной регуляцией
При изучении механизмов влияния фитоэстрогенов на клетки гормонозависимых органов, а также системные аспекты гормональной регуляции, чаще всего обсуждаются:
1. Селективная модуляция эстрогеновых (андрогеновых) рецепторов
2. Изменение активности ароматазы и других ферментов стероидогенеза
3. Оптимизация печеночного и кишечного метаболизма гормонов
Селективная модуляция эстрогеновых рецепторов.
Феномен эндокринной регуляции подразумевает существование как минимум трех субъектов регуляции. Должен существовать регулирующий сигнал, кроме того, регулятор, издающий этот сигнал и, наконец, регулируемый субъект, воспринимающий сигнал. Так оно и есть: имеется эндокринная железа (регулятор), вырабатывающая гормон (сигнал), который воспринимается органом-мишенью (регулируемый субъект), вследствие чего функция последнего изменяется.
Для того чтобы гормон воспринимался клеткой-мишенью как совершенно конкретный сигнал, он должен иметь постоянную и неизменяемую химическую структуру. А участок клеточной мембраны, отвечающий за восприятие гормонального сигнала (рецептор), должен реагировать только на данный конкретный гормон, и ни на что иное. Говорят, что гормон должен подходить к своему рецептору, как ключ к замку.
Фитоэстрогены, не будучи полноценными с химической точки зрения эстрогенами для человека, все же имеют структуру, весьма близкую к эстрадиолу. Близкую ровно на столько, чтобы клеточный эстрогеновый рецептор воспринял фитоэстроген, как «свой ключ», и наступило бы присоединение молекулы фитоэстрогена к рецептору.
Процесс рецепции весьма сложен, и помимо соединения гормона с рецептором, включает также конфирмационные изменения рецептора под действием гормона, транспорт комплекса рецептор-гормон внутрь клетки и внутрь клеточного ядра, и, наконец, активацию определенных участков хромосомного аппарата. Таким образом, присоединение фитоэстрогена к рецептору – это только полдела. Вторая половина зависит оттого, достанет ли силы фитоэстрогену вызвать такие конфирмационные перестройки рецептора. Понятно, что лучше всего подобное действие осуществит «родной» эстрадиол, он вызовет самые сильный и бурный ответ клетки. Поставим его на одном конце линейки веществ с эстрогенным действием, присвоив ему статус «абсолютного плюса». Кто же тогда окажется на другом конце линейки? Это будет какое-то гипотетическое вещество, которое с одной стороны обладает достаточным сродством к рецептору, чтобы с ним связаться, а с другой стороны, имеет особенности химической структуры, препятствующие активации рецептора. Что же тогда получится? С одной стороны рецептор окажется блокированным, и никто больше к нему присоединиться не сможет. С другой стороны, данный связанный рецептор, выпавший из передачи сигнала, уже не в состоянии подействовать на хромосомный аппарат. Клетка через это «ухо» эстрогеновый сигнал уже «не услышит». Продолжая аналогию «ключ-замок», можно сказать так: в замочную скважину можно вставить похожий ключ, но повернуть его там и открыть дверь все равно не получится. В этом и заключается смысл действия блокаторов эстрогеновых рецепторов, применяемых для лечения рака молочной железы. Например, препарат тамоксифен. Присвоим ему статус «абсолютный минус» и поставим на противоположный от эстрадиола край линейки.
А что же фитоэстрогены, где они стоят на этой нашей виртуальной линейки. Оказывается, что они распределяются по всей ее длине. Часть из них близка к блокаторам, другая к эстрадиолу, а кто-то расположен где-то посередине. Получается, что при помощи фитоэстрогенов можно добиваться самого разнопланового эффекта на эстрогеновый рецептор – и блокирования, и наоборот стимуляции. Поэтому фитоэстрогены принято называть SERM – от английского Selective Estrogen-Receptor Modulator, то есть селективный модулятор эстрогеновых рецепторов. В настоящее время существует фармакологическая группа синтетических препаратов, первый из которых, тамоксифен, уже упоминался выше. Он давно используется для лечения рака молочной железы. Ему на смену уже подошел более совершенный ралоксифен (Эвиста). А в научной разработке имеются еще несколько.
Как уже говорилось выше, поиск антиэстрогенных препаратов был продиктован необходимостью лечить рак молочной железы. Начиная применять тамоксифен, врачи ожидали появление побочных эффектов со стороны других органов, лишенных действия эстрогенов. Однако не вполне ожидаемым побочным эффектом явилась увеличивающаяся частота гиперпластических процессов в эндометрии, полипов и даже карцином. Данная ситуация не могла не заинтересовать исследователей, и в ходе изучения оказалось, что существует как минимум две субпопуляции эстрогеновых рецепторов – альфа и бета – неодинаково реагирующих на ксеноэстрогены. В частности, ЭР-альфа блокируется тамоксифеном, а ЭР-бета, напротив, стимулируется. Кроме того, оказалось, что плотность эстрогеновых рецепторов разных субпопуляций в разных эстрогенозависимых органах различается. Так, вполне объяснимо в молочной железе больше альфа-рецепторов, а в эндометрии – бета. Какое значение это имеет в контексте нашего разговора о фитоэстрогенах? На волне «соевого бума» появилось много БАДов, содержащих экстракт соевых бобов и даже очищенные флавоноиды генистеин и дайдзеин. Эти препараты стали активно применяться женщинами, как по назначению врача, так и без него. Со временем стали появляться сообщения о более частом выявлении гиперплазии эндометрия у женщин, слишком активно употреблявших БАД из сои. Последовавшие за этим эксперименты доказали стимулирующее влияние генистеина и дайдзеина на ЭР-бета.
Наибольшей эстрогеноподобной активностью обладают хмель, солодка, клевер, люцерна, душица. Так, например, эстрогенную активность хмеля, активность которого, по-видимому, связана в первую очередь с изоксантохумолом и пренилнарингенином, исследовали методом Аллена-Дойзи на кастрированных мышах и инфантильных крысах. У крыс экстракт хмеля вызывает появление эструса или проэструса. Активность 1 кг сухого хмеля, экстрагированного водой, составила 1000 мышиных единиц. Наиболее активной оказалась фенольная фракция хмеля, обладающая эстрогенной активностью, равной 25 000 мышиных единиц (на 1 кг сухого хмеля). Фенольная фракция в дозе 10-30 мг на мышь и 20-40 мг на крысу вызывала эстрогенный эффект у 80% животных. В гениталиях обнаруживались изменения, характерные для эстрогенного действия: влагалище было заполнено студенистой жидкостью, рога матки утолщены, масса гениталий подопытных животных была в 2,7 раза выше, чем у контрольных животных.
По мнению А. Ф. Гаммерман (1976) солодка имеет самую высокую эстрогенную активность из кормовых растений. Установлено, что солодка обладает эстрогенной активностью, превышающей 10 000 ME в 1 кг сухой массы, тогда как у люцерны и клевера она не выше 1300 ME (Д. А. Муравьева, 1978). Эстрогенная активность солодки голой связана с наличием в ней эстриола (И. А. Муравьев и соавт., 1972). В то же самое время известно, что солодка содержит формононетин, ответственный за эстрогеноподобное действие клевера, люцерны и софоры желтеющей.
Сводная таблица растений, содержащих фитоэстрогены.
источник
Фитоэстрогены представляют собой полифенольные соединения растительного происхождения, которые имеют структурное сходство с 17β-эстрадиолом стероидного гормона млекопитающих. В азиатских странах основное потребление богатых фитоэстрогенами продуктов питания коррелирует с уменьшением заболеваемости раком молочной железы. Испытания на диетическое вмешательство человека отметили прямую связь между приемом фитоэстрогена и благоприятным гормональным профилем, связанным с уменьшением риска рака молочной железы. Однако в этих исследованиях не удалось установить точный эффект диетических фитоэстрогенов на пролиферацию молочной ткани. Эпидемиологические исследования и исследования грызунов наглядно показывают, что химиопрофилактика рака молочной железы диетическими фитоэстрогенными соединениями зависит от приема внутрь до полового созревания, когда молочная железа является относительно незрелой. Добавки фитоэстрогена коммерчески продаются для использования женщинами в постменопаузе в качестве естественных и безопасных альтернатив гормонозаместительной терапии. Актуальной проблемой является влияние фитоэстрогенных соединений на рост ранее существовавших опухолей молочной железы. Данные противоречивы, поскольку исследования клеточной культуры сообщают об эстрогенной стимуляции клеточных линий рака молочной железы, резистентных к рецептору эстрогена, и антагонизме активности тамоксифена в физиологических концентрациях фитоэстрогена. И наоборот, употребление фитоэстрогена грызунами связано с развитием менее агрессивных опухолей молочной железы с уменьшенным метастатическим потенциалом. Несмотря на существующую двусмысленность, существующие данные свидетельствуют о потенциальной выгоде от использования фитоэстрогенов при химиопрофилактике и терапии рака молочной железы. Эти аспекты обсуждаются.
Текущая смертность от рака молочной железы в предклимактерическом периоде в западном мире примерно в четыре раза выше, чем в странах Дальнего Востока [1]. Мигранты из Азии в США обычно приобретают риск развития рака молочной железы, связанный со своей принимающей страной вторым поколением, что предполагает прямое влияние факторов окружающей среды, а не генетических факторов [2,3]. Снижение распространенности рака молочной железы в странах дальневосточной Азии напрямую коррелирует с потреблением основной диеты, которая обильна в сое [4]. Азиатские популяции потребляют приблизительное среднесуточное потребление сои 10-50 г, уменьшаясь до всего лишь 1 г в США. Недавнее принятие более вестернизированной диеты коррелирует с увеличением заболеваемости раком молочной железы в городских районах Японии, Сингапура и Китая [5]. Соевые продукты являются богатым источником фитоэстрогенов, и исследования показывают, что эти соединения могут проявлять химиопротекторную активность против ряда раковых заболеваний человека, включая карциному толстой кишки и гормонозависимые раковые опухоли молочной железы и предстательной железы [6]. В этом докладе основное внимание уделяется предполагаемой химиопрофилактической роли фитоэстрогенов при раке молочной железы, дается всесторонний обзор опубликованной литературы на сегодняшний день.
Фитоэстрогены можно разделить на ряд основных групп [2,7-9]: изофлавоны (генистеин, дайдзеин, биочанин А), лигнаны (энтеролактон, энтеродиол), куместаны (куместрол) и стилбены (ресвератрол) , Как показано на фиг.1, все полифенолы разделяют структурное сходство с главным эстрогеном 17β-эстрадиола млекопитающих. Общие особенности включают присутствие пары гидроксильных групп и фенольного кольца, которое требуется для связывания с подтипами α и β эстрогеновых рецепторов (ER). Положение гидроксильных групп, по-видимому, важно для определения способности связывания ER и активации транскрипции с максимальной эффективностью, достигаемой в положениях 4, 6 и 7 [10-12]. Изофлавоны, естественно, содержатся в соевых бобов и пищевых продуктах на основе сои, включая тофу, соевое молоко, текстурированный соевый белок и мисо. Лигнаны присутствуют в льняном семени и большинстве фруктов и овощей, а преобладающим диетическим источником стилбенов является арахис, виноград и красное вино [7,13]. Куместаны гораздо реже потребляются в рационе человека, но они являются более мощными активаторами сигнальных путей ER, чем изофлавоны генистеин и дайдзеин [10,14]. В отличие от этого, stilbene resveratrol является наименее мощным активатором ER-сигнализации [11].
Изофлавоны присутствуют в сое в качестве -глюкозидов. Метаболизм микрофлорой желудочно-кишечного тракта дает ряд метаболитов, включая equol и O-desmethyl-angolensin. Родительские соединения и их метаболиты поглощаются в кровоток, быстро обнаруживаются в плазме и моче [15-19]. Концентрации изофлавона в плазме значительно повышаются в азиатских популяциях по сравнению с западными. Недавнее сравнение японской и британской женщин показало почти 20-кратное увеличение уровней генистеина плазмы в японской когорте, а концентрации дайдзеина были аналогичным образом увеличены в 18 раз [20]. Концентрация изофлавона в плазме может накапливаться примерно в 100-1000 раз выше, чем уровни эндогенного эстрадиола после приема пищи, богатой соей. Тем не менее, исследования предполагают снижение аффинности связывания ER изофлавоновых соединений по сравнению с эстрогенами млекопитающих [9,10,21,22]. Анализ конкурентного связывания показал 50-кратную аффинность связывания генистеина в отношении цитоплазматических ER-сайтов по сравнению с 17β-эстрадиолом [23].
Предполагается, что полная метаболическая активация изофлавонов сои происходит локально в ткани-мишени. В подтверждение этой гипотезы анализ супернатантов тканевой культуры из обработанных генистеином и биоханином А клеток MCF-7 и T47-D выявил наличие гидроксилированных и метилированных метаболитов изофлавона [24]. В настоящем исследовании предлагается роль семейства цитохромов P450 семейства CYP в метаболизме фитоэстрогенов [25, 26]. Фермент CYP1B1 экспрессируется в широком диапазоне типов опухолей человека, включая молочную железу [27]; однако в нормальной ткани экспрессия отсутствует. CYP1B1 предлагается катализировать гидроксилирование ресвератрола, чтобы получить соответствующий стилбенпицатаннол [26]. Piceatannol является ингибитором тирозинкиназы с антилейкемическими свойствами, который отличается по структуре от ресвератрола наличием дополнительной гидроксильной группы. Ряд растительных флавоноидов также являются предположительными субстратами семейства ферментов CYP [25]. Маубах и коллеги [28] недавно сообщили об использовании высокоэффективной жидкостной хроматографии для количественного определения изофлавонов в нормальной ткани биопсии молочной железы после потребления сои в течение 5 последовательных дней. Концентрации условных концентраций были приблизительно в 5 раз выше в гомогенатах молочной железы, чем в сыворотке, что дает дополнительные доказательства метаболизма фитоэстрогенных соединений в ткани молочной железы.
Концентрация 17β-эстрадиола в сыворотке примерно на 40% ниже у азиатских женщин, чем у их кавказских аналогов [29]. Низкое воздействие эстрогена на пожизненный период связано с уменьшением риска развития рака молочной железы. Исследования в области диетотерапии показали прямую связь между скромным потреблением соевых продуктов и снижением уровня циркулирующих стероидных гормонов. Ежедневное потребление изофлавонов 154 мг в течение всего одного менструального цикла коррелировало с существенно сниженной концентрацией 17β-эстрадиола в плазме и прогестероном в когорте женщин в пременопаузе [18]. Более долгосрочное исследование, проведенное Кумаром и сотрудниками [30], также показало умеренное снижение уровня эстрадиола и эстрона в сыворотке крови после ежедневного приема изофлавонов 40 мг в течение 3 месяцев. Длительность менструального цикла была увеличена на 3,52 дня, а фолликулярная фаза цикла была увеличена на 1,46 дня. Увеличение длины менструального цикла может уменьшить общее количество циклов на протяжении жизни, поэтому снижение общего воздействия эпителия молочной железы на эндогенные эстрогены. Напротив, однолетнее диетическое вмешательство с участием 34 женщин в пременопаузе не выявило значительного эффекта потребления изофлавона 100 мг / день либо на длину менструального цикла, либо на уровни сыворотки различных стероидных гормонов, включая эстрон, эстрадиол и прогестерон [19].
В качестве возможного объяснения этих противоречивых данных исследование, проведенное Дунканом и сотрудниками [31], выявило дифференциальные гормональные эффекты изофлавонов сои в зависимости от способности выделять метадон кальция деидзеина. Ежедневное проглаживание 10 мг соевого белка пременопаузальными эктол-экскреторами приводило к гормональному профилю, связанному с уменьшенным риском рака молочной железы, характеризующимся снижением уровня эстрона в плазме, эстрон-сульфата и тестостерона. Уровень гормонов, однако, оставался неизменным в эксокерах эксола после приема сои.
Предполагается, что снижение уровней стероидных гормонов фитоэстрогенами происходит путем прямой регуляции биосинтеза и метаболизма 17β-эстрадиола. Фитохимические вещества, выделенные из растительных экстрактов, эффективно подавляют активность ферментов ароматазы, которые ответственны за превращение андрогенов в эстрогены [32]. Концентрации Isoflavone 1-10 мкмоль / л аналогичным образом уменьшали на 50% активность биосинтетических ферментов эстрадиола 3β-гидроксистероиддегидрогеназы и 17β-гидроксистероиддегидрогеназы [10]. Ежедневное употребление изофлавонов 113-202 мг пременопаузальными женщинами коррелировало с 40% -ным увеличением экскреции мочи 2-гидроксиэстроном, предположительно противоопухолевого метаболита 17β-эстрадиола [33]. Таким образом, вышеупомянутые исследования предполагают наличие двойного химиопротекторного механизма сои, в котором изофлавоны подавляют биосинтез стероидных гормонов, одновременно способствуя метаболизму эстрадиола в защитных 2-гидроксилированных метаболитах.
Несмотря на кажущееся влияние на уровни эндогенных гормонов, роль фитоэстрогенов в инициации и развитии рака молочной железы неясна. В немногих исследованиях на сегодняшний день были рассмотрены последствия долгосрочного воздействия фитоэстрогена у людей. Ежедневная диетическая добавка с 45 мг изофлавона сои в течение 14 дней коррелировала с увеличением пролиферации нормального грудного эпителия в группе из 48 женщин в пременопаузе [16]. Экспрессия рецептора прогестерона белков ER-мишени повышалась, что указывало на эстрогенный эффект. Аналогичное исследование с использованием более крупной когорты из 84 женщин в пременопаузе, наоборот, не обнаружило значительного влияния потребления сои на пролиферацию нормальной ткани молочной железы [17]. Ряд недавних эпидемиологических исследований аналогичным образом не коррелировал потребление соевых продуктов с уменьшенным риском рака молочной железы. Японское проспективное исследование, проведенное в когорте из примерно 35 000 женщин [34], не выявило существенной связи между потреблением сои во время взрослой жизни и заболеваемости раком молочной железы. Ретроспективный анализ потребления соевой пищи в многонациональной когорте неазиатских больных раком молочной железы и контрольных лиц, проживающих в США, также не коррелировал соевое потребление с риском рака молочной железы [35].
Увеличение эпидемиологических данных свидетельствует о том, что химиопротекторные эффекты фитоэстрогенов зависят от пожизненного воздействия с детства. В ретроспективном исследовании было выявлено снижение потребления соевого масла в подростковом возрасте в группе из 1459 пациентов с раком молочной железы в Китае по сравнению с лицами, контролируемыми по возрасту [36]. Ежедневное потребление сои в возрасте от 13 до 15 лет оценивалось в 6,45 г в группе пациентов, увеличиваясь до 7,23 г в контрольной когорте. Потенциальный недостаток исследования, однако, касается способности женщин в возрасте до 64 лет точно помнить точные количества соевого масла, потребляемые много лет назад в подростковом возрасте. Эти наблюдения, тем не менее, могут объяснить очевидное отсутствие ингибирующего рост эффекта изофлавонов сои в исследованиях по диетическому вмешательству взрослых, о которых говорилось выше. Изофлавоны обнаруживаются в грудном молоке после потребления сои [15], подразумевая, что более низкая заболеваемость раком молочной железы в азиатских странах может быть связана с воздействием фитоэстрогена с момента рождения через грудное вскармливание. Соответственно, исследования грызунов показали эффективную передачу генистеина из материнского молока в потомство [37].
Наиболее доступная информация о воздействии фитоэстрогенов на начало опухоли и рост ранее существовавших опухолей получена из исследований грызунов. Существует ряд сходств между развитием молочной железы у грызунов и людей. У обоих видов дифференциация ткани молочной железы с образованием дольков и структур концевого конца бука происходит препубертативно. Дальнейшее созревание происходит во всю взрослую жизнь, что приводит к появлению альвеолярных почек, которые становятся альвеолами во время беременности и лактации [38].
Исследования по диетическому вмешательству грызунов, использующие фитоэстрогены, сообщили о хемопрофилактических действиях, когда кормление начато до полового созревания, в то время, когда молочная железа развивается [3,38-40]. Потребление диеты, дополненной ресвератролом подростками-крысами, уменьшало чувствительность к химическим канцерогенам 7,12-диметилбенз (а) антрацен (DMBA) и N-метил-N-нитрозомочевину [39,40]. DMBA обработали индуцированные опухоли молочной железы у 45% обработанных ресвератролом грызунов, увеличившись до 75% в группе, получавшей контрольную диету. Увеличенный период латентности опухоли, превышающий 3 недели, наблюдался в группах лечения ресвератролом, причем полученные опухоли сохраняли более дифференцированную морфологию по сравнению с контрольными животными [18, 39]. Расход ресвератрола также был связан с уменьшенной экспрессией молочных желез ряда белков, которые предположительно участвуют в злокачественной прогрессии, включая циклооксигеназу-2, матриксную металлопротеазу-9 и ядерный фактор-κB. Аналогичные результаты были отмечены у препубертатных крыс, которым кормили изофлавоновую диету перед началом опухоли с использованием DMBA. Несмотря на отсутствие влияния на заболеваемость раком молочной железы, потребление изофлавона сои было связано с увеличением периода латентности опухоли. Полученные опухоли, вырезанные у животных, питавшихся соей, были меньшего размера и имели более дифференцированный фенотип по сравнению с контрольными животными [42].
Было высказано предположение, что фитоэстрогены защищают от развития рака у подростков-грызунов, способствуя созреванию молочной железы. Анализ ткани молочной железы у препубертатных крыс, которым вводили генистеин, выявило уменьшение числа незрелых терминальных конечных почек вместе с увеличением более дифференцированных долек II типа [38]. Аналогичным образом было показано, что лечение генистеином клеточных линий рака молочной железы человека вызывает экспрессию ряда маркеров созревания, включая казеин, липидные капли и молекулу межклеточной адгезии-1 [43].
Влияние изофлавонов сои на спонтанное развитие опухоли было недавно исследовано с использованием сверхэкспрессирующих трансгенных мышей neu-ErbB2, которые характерно развивают множественные опухоли молочной железы во время взрослой жизни [40]. Начальное возбуждение было временно отложено после потребления смеси изофлавона, но никаких химиопротекторных эффектов не наблюдалось у мышей, потребляющих генистеин или даидзеин в изоляции. В контрольных и лечебных группах отмечалась равная скорость роста опухоли, хотя в группе изофлавонов наблюдалась более низкая частота метастазов в легких [40]. Антиметастатическая активность изофлавонов была аналогичным образом обнаружена в исследовании, в котором мышам вводили диету, дополненную изофлавоном, перед инъекцией метастатической клеточной линией карциномы молочной железы 4526 [44]. Диета изофлавона была продолжена после хирургического удаления результирующей опухоли молочной железы размером 1,0 см. Как частота, так и размер макроскопически обнаруживаемых метастазов в легких были значительно снижены у соевых кормов, что указывает на потенциальное клиническое применение изофлавонов сои в профилактике метастазов. Положительные противораковые механизмы соевых и изолированных фитоэстрогенных соединений с использованием моделей рака молочной железы in vitro и in vivo приведены в таблице 1.
Селективный ER-модулятор тамоксифена используется клинически при адъювантной терапии эстрогензависимого рака молочной железы. Препарат также вводится в качестве профилактического средства для лиц, которые подвергаются высокому риску развития заболевания [45, 46]. Побочные эффекты, связанные с терапией тамоксифеном, включают симптомы, напоминающие менопаузу, такие как приливы, боли в суставах, нарушения сна и депрессия, которые могут быть уменьшены за счет использования заместительной гормональной терапии (ЗГТ) [47,48]. Долгосрочная ЗГТ связана с повышенным риском развития канцерогенеза молочной железы, поэтому его использование пациентами, страдающими раком молочной железы, не рекомендуется. В качестве естественной альтернативы пациенты могут самостоятельно лечить соевыми изофлавоновыми добавками для облегчения симптомов менопаузы, вызванных тамоксифеном [49]. Опубликовано литература о заглатывании диетических фитоэстрогенов на больной раком молочной железы и выживший, однако, спорный [50,51].
Потребление генистеина атимическими мышами антагонизировало способность тамоксифена ингибировать пролиферацию эстрогензависимых опухолей молочной железы [52]. Подавление опухоли тамоксифеном коррелирует с уменьшенной экспрессией ER-индуцибельных генов presenelin-2 (pS2) и cyclin D1. Рост опухоли был значительно усилен у мышей, одновременно подвергшихся воздействию тамоксифена и генистеина, тогда как уровни экспрессии pS2 и cyclin D1 были увеличены. Аналогично обнаружено, что физиологические концентрации генистеина реверсируют антагонистические эффекты 4-гидрокситамоксифена на пути передачи сигналов ER [53], способствуя связыванию ER-α с коактиватором с положительным действием стероидных рецепторов (SRC) -1. Недавнее исследование тканевой культуры, наоборот, сообщало о синергическом антипролиферативном эффекте тамоксифена и генистеина [54]. Распространение группы диспластических и злокачественных линий клеток молочной железы ингибировалось тамоксифеном дозозависимым образом, а рост был более эффективно подавлен комбинированным лечением тамоксифеном и генистеином.
Эстрогенная сигнализация обычно включает диффузию лиганда через клеточную цитоплазму и последующее связывание с подтипами ядерного рецептора ER-α и ER-β. Лиганд-связанные рецепторы димеризуют и связывают с элементом эстрогенного ответа (ERE) и активатором-белком-1, расположенным в промоторной области генов-мишеней, тем самым активируя транскрипцию. Связь между рецепторными димерами и элементами ДНК-ответа усиливается связыванием кофакторных белков, таких как амплификация в раке молочной железы-1, ассоциированном с рецептором тиреоидного гормона белка, SRC-1, взаимодействующем с белком-1 рецептора глутаматного рецептора и фактора инициации трансляции 2 [ 55]. Примеры генов, индуцируемых ERE, включают PR, c-fos, bcl-2 и катепсин D, тогда как pS2 и cyclin D1 транскрибируются через элемент ответа активатора-белка-1.
В клеточных линиях карциномы молочной железы, содержащих функциональные подтипы ER, изофлавоны оказывают двухфазный эффект роста, стимулируя клеточную пролиферацию при концентрациях ниже 5 мкмоль / л и ингибируя рост дозозависимым образом при повышенных дозах [23,43,56,57]. Ингибирование роста коррелирует с уменьшением синтеза ДНК и остановкой клеточного цикла на контрольной точке G2 / M [23,54,56,58-60]. Текущие исследования предполагают основную сигнальную роль ER-β в ответ на воздействие изофлавона [61]. В то время как 17β-эстрадиол связывается с ER-α и ER-β с одинаковой аффинностью, изофлавоны сои избирательно ассоциируются с ER-β [62]. Анализы связывания рецепторов показали увеличение в 8 раз до 16 раз сродства генистеина, дайдзеина и биочанина А к ER-β по сравнению с ER-α [63]. В ER-негативных клетках рака молочной железы, трансфицированных только для экспрессии ER-α, генистеин был слабо способен стимулировать транскрипцию гена через ERE. Напротив, генистеин эффективно связывается с ER-β и способствует связыванию кофакторных белков, тем самым регулируя последующую транскрипцию транскрипции ER-β ниже по течению [62]. Преимущественное аффинность связывания генистеина для ER-β аналогичным образом приводило к соответствующему увеличению в 12 000 и 33 раз при наборе фактора инициации трансляции-2 и SRC-1a в ER-β по сравнению с ER-α [22]. Однако усиленная транскрипционная активность в ответ на генистеин была отмечена в клетках, трансфицированных для экспрессии обоих подтипов рецепторов по сравнению с клетками, исключительно экспрессирующими ER-β [64]. Хотя ER-α сам по себе не способен опосредовать трансляцию трансляции изофлавона, было постулировано, что присутствие подтипа рецептора может усилить передачу сигналов ER-β через образование ER-α / β-гетеродимеров. Эти наблюдения предполагают, что точные тканеспецифические эффекты изофлавонов сои зависят от уровней экспрессии и соотношений ER-α и ERβ. Различные кофакторы аналогично экспрессируются тканеспецифическим образом, поэтому дальнейшее влияние на клеточный ответ на диетические фитоэстрогены.
Stilbene resveratrol структурно похож на синтетический эстрогендиэтилстильбэстрол. Лечение линий клеток рака молочной железы ресвератролом подавляет пролиферацию дозозависимым образом, индуцируя остановку клеточного цикла фазы G2 / M [39]. Ресвератрол обладает относительно слабой аффинностью ER-связывания по сравнению с эстрадиолом [65]; однако, в отличие от изофлавонов сои, он способен связываться с ER-α и ER-β с одинаковым сродством. Было обнаружено, что в клетках, трансфицированных для экспрессии ER-α или ER-β-ресвератрола, он выступает в качестве агониста обоих подтипов рецепторов, стимулируя транскрипционную активность ERE через ER-α или только ER-β [21]. Подобная агонистическая активность наблюдалась в клетках рака молочной железы MCF-7, которые преимущественно экспрессируют изоформу ER-α. Ресвератрол индуцировал дозозависимую активацию ERE-опосредованной транскрипции, а также повышал экспрессию целевых генов ER pS2 и PR [65]. Недавние исследования показали, что белок-ингибитор клеточного цикла p21WAF1 является потенциальной мишенью ниже по потоку респиратрол-индуцированных путей сигнализации ER [66]. Обработка экспрессирующих ER-альфа-клеток рака молочной железы ресвератролом приводила к 23-кратному увеличению экспрессии гена p21WAF1, что определялось с помощью анализа микроматрицы кДНК. Ресвератрол-опосредованную индукцию p21WAF1 блокировали обработкой чистым антиэстрогеном ICI 182,780, подтверждающим регуляцию гена p21WAF1 как опосредованное ER событие.
При концентрациях, превышающих 25 мкмоль / л, изофлавоны сои способны индуцировать апоптоз в клетках рака молочной железы человека [23,67-69]. ER-отрицательные клеточные линии сохраняют чувствительность к апоптозным эффектам изофлавонов сои, тем самым подтверждая, что апоптоз происходит гормоно-независимым образом. Апоптоз был эффективно индуцирован в ER-α-отрицательной клеточной линии рака молочной железы MDA-MB-231 концентрациями генистеина и дайдзеина 50-100 мкмоль / л [59,60]. В культурах клеток MCF-7 индукция гибели клеток путем лечения генистеином совпадала с повышенной экспрессией проапоптотических белков Bax и p53 [67]. Клеточные линии рака молочной железы, экспрессирующие мутант p53, также подвергаются апоптозу в ответ на лечение фитоэстрогенами, что подразумевает индукцию апоптоза как p53-зависимым, так и p53-независимым механизмами [67,70]. Полифенол-эпигаллокатехин (EGC) в основном содержится в зеленом чае и предлагается иметь противораковые свойства. Лечение р53-мутантных клеток рака молочной железы с помощью 100 мкмоль / л EGC приводило к увеличению апоптоза на 40%, что коррелировало с увеличением экспрессии Bax и снижением уровня антиапоптотического белка Bcl-2 [70]. EGC-индуцированный апоптоз был отменен после лечения анти-Fas-нейтрализующими антителами или ингибиторами каспазы, что указывает на участие сигнальных путей Fas. Хотя фитоэстрогенные соединения являются эффективными индукторами апоптоза в моделях клеточной культуры, маловероятно, что концентрации изофлавона в плазме будут накапливаться до требуемых уровней для активации апоптотических путей in vivo. По оценкам, концентрация фитоэстрогенов в плазме может достигать максимума в 2-4 мкмоль / л после умеренного потребления соевых продуктов [15,52], хотя возможно, что более высокие уровни могут присутствовать в тканях-мишенях. В недавно опубликованном исследовании было установлено, что концентрации эквонов в ткани молочной железы превышают уровни сыворотки; однако обратное верно для генистеина и дайдзеина [28]. Недавнее исследование in vitro [68] показало, что флавон байкалейн является более мощным индуктором апоптоза, чем генистеин. Baicalein изолирован от растения Scutellariae radix и является общим ингредиентом в приготовлениях растительного чая. Концентрация 10 мкмоль / л баикалеина вызывала значительную гибель клеток в культурах клеток MCF-7, что указывает на то, что baicalein является потенциально полезным фармакологическим средством при терапии рака молочной железы.
Диетические фитоэстрогены способны ингибировать пролиферацию гормон-независимых линий клеток молочной железы [43,54,58,69]. Было высказано предположение, что ингибирование роста в отсутствие функционального ER происходит посредством ингибирования активности тирозинкиназы. Белки тирозинкиназы участвуют в ряде сигнальных путей фактора роста, включая трансформирующий фактор роста (TGF) -α, инсулиноподобный фактор роста (IGF) -I, IGF-II и эпидермальный фактор роста (EGF). В ER-отрицательных культурах рака молочной железы 5 мкмоль / л генистеин отрицал стимулирующие эффекты TGF-α, IGF-I и IGF-II, что подразумевало ингибирование активности тирозинкиназы [23]. Онкоген EGF-рецептора-2 человека (Her-2) конститутивно сверхэкспрессируется примерно в 30% случаев рака молочной железы и связан с неблагоприятным прогнозом пациента [71]. Исследования, использующие линии клеток рака молочной железы, показывают, что диетические эстрогены способны подавлять активность рецептора EGF. Ингибирование активности тирозинкиназы 5 мкмоль / л генистеина в клетках MCF-7 коррелировало с подавлением фосфорилирования тирозина рецептора EGF в ответ на стимуляцию EGF [23]. Аналогичные результаты были получены в недавнем исследовании, посвященном химиопротекторным эффектам полигазола эпифлаллокатехин-3 зеленого чая (EGCG). Лечение экспрессирующих Her-2 / neu клеток молочной железы мыши с 20-80 мкг / мл EGCG ингибировало пролиферацию дозозависимым образом, что коррелировало с уменьшением активности передачи Her-2 / neu [72]. Фосфорилирование базального тирозина Her-2 / neu уменьшилось примерно на 96% после обработки 80 мкг / мл EGCG. Аналогичным образом репрессировали активность сигнальных белков фосфоинозитида 3-киназы, Akt и ядерного фактора-κB, что указывало на потенциальное клиническое применение EGCG при терапии рака молочной железы.
Соевые изофлавоны также были предложены для регулирования пролиферации грудного эпителия с помощью альтернативного механизма, включающего модуляцию синтеза TGF-β [73]. В нормальной ткани молочной железы TGF-β поддерживает пролиферативный гомеостаз, ингибируя рост эпителиальных клеток [74,75]. Инкубация эпителиальных клеток молочной железы человека с 5 мкмоль / л генистеина вызывала пятикратное увеличение уровня секреции TGF-β [76]. Дальнейший анализ среды, обусловленной эпителиальными клетками молочной железы человека, выявил наличие активной, а не скрытой формы TGF-β, что подразумевает прямую связь между изофлавонами сои и сигнальным путем TGF-β.
Этот обзор подчеркивает текущие двусмысленности относительно точной роли фитоэстрогенов в химиопрофилактике рака молочной железы. Фитоэстрогены первоначально были предложены в качестве противораковых агентов после эпидемиологических наблюдений, свидетельствующих о низкой заболеваемости раком молочной железы у соевых популяций. Однако в более поздних исследованиях не удалось установить превентивную роль фитоэстрогенов в раке молочной железы, возможно, из-за отсутствия долгосрочных испытаний на диетическое вмешательство человека. Хотя существующие краткосрочные исследования действительно указывают на связь между потреблением фитоэстрогенов и благоприятным профилем стероидных гормонов, точные эффекты на пролиферацию молочных клеток остаются неясными. Очевидный недостаток пролиферативных эффектов в экспериментах для взрослых может быть объяснен как исследованиями грызунов, так и ретроспективными исследованиями диетического восстановления, которые предполагают, что химиопрофилактика рака молочной железы во время взрослой жизни критически зависит от предварительного потребления фитоэстрогенов в подростковом возрасте. Физиологическое действие фитоэстрогенов может быть дополнительно подвержено дополнительным факторам, таким как статус экспрессии ER в ткани молочной железы, точное количество принимаемых фитоэстрогенов и способность вырабатывать активные метаболиты.
Хотя роль пищевых фитоэстрогенов в химиопрофилактике рака молочной железы остается неубедительной, исследования грызунов обнадеживают, что соевые продукты могут обладать противоопухолевой активностью. Опухоли молочной железы у фитоэстроген-кормящих грызунов обычно развиваются с увеличенным периодом латентности, имеют меньший размер, лучше дифференцируются и имеют уменьшенную способность к метастазированию. Возможно, наиболее клинически перспективные данные касаются способности фитоэстрогенных соединений ингибировать пролиферацию ER-негативных культур рака молочной железы и ксенотрансплантатов опухолей у грызунов. Хотя ER-позитивные клетки часто стимулируются ростом низких концентраций фитоэстрогена, стимулятивные эффекты не сообщаются в клетках, лишенных функционального ER. Таким образом, соединения фитоэстрогена могут оказаться клинически полезными для лечения ER-негативных опухолей молочной железы, которые обычно не реагируют на традиционную гормональную терапию тамоксифеном. Хотя текущие данные о самолечении с фитоэстрогенами у пациентов с раком молочной железы остаются спорными, опубликованная литература подразумевает, что эти соединения могут оказаться перспективными агентами для будущего использования в терапии рака. Клинические испытания оправданы для сравнения эффективности фитоэстрогенов с обычными эндокринными терапиями и для оценки их эффективности в качестве альтернатив ЗГТ для облегчения симптомов менопаузы. Последнее особенно уместно, учитывая, что преждевременное прекращение исследования HABITS (гормональная замена после рака молочной железы — это безопасно?) [77] может привести к увеличению использования фитоэстрогенов.
DMBA = 7,12-диметилбенз (а) антрацен; EGC = эпигаллокатехин; EGF = эпидермальный фактор роста; EGCG = эпигаллокатехин-3 галлат; ER = рецептор эстрогена; ERE = элемент ответа эстрогена; HRT = гормональная заместительная терапия; IGF = инсулиноподобный фактор роста; SRC = коактиватор стероидных рецепторов; TGF = трансформирующий фактор роста.
JLL финансируется грантом Всемирного фонда исследований рака.
Структурное сравнение природных и синтетических эстрогенов (а) 17β-эстрадиола и (б) диэтилстильбэстрола с основными классами фитоэстрогенов: стилбен (с) ресвератрол, соединения лигнана (г) энтеролактон и (д) энтеродиол, куместан ( f) кумепрол и изофлавоны (г) генистеин, (h) дайдзеин и (i) биочанин А.
Резюме предполагаемых противораковых механизмов соединений сои и изолированных фитоэстрогенов в клеточных линиях рака молочной железы и моделях грызунов
↓ и ↑ указывают на соответствующее снижение или увеличение уровня белка или активности. AP, активаторный белок; EGF, эпидермальный фактор роста; ER, рецептор эстрогена; ERK, внеклеточная сигнальная киназа; NF-κB, ядерный фактор-κB; TGF, трансформирующий фактор роста.
источник
Эта диета подходит не только тем, у которых уже развился рак молочной железы, данная статья также будет полезна женщинам с имеющимся нарушением обмена эстрогенов (при относительной и абсолютной гиперэстрогении).
Правильное питание и диета особенно рекомендованы при любой форме мастопатии. Мастопатия является предраковым заболеванием. И необходимо постараться сделать всё, чтобы она не переросла в рак молочной железы.
Если трижды негативный рак молочной железы не требует особого соблюдения диеты, так как у клеток такого рода опухоли нет рецепторов к эстрогенам и прогестерону, то эстрогензависимый рак молочной железы напрямую зависит от правильного питания.
Исцеление питанием: почему при гормонально зависимом РМЖ так важно правильное питание?
Питание влияет не только на состояние здоровья, с помощью диеты можно модифицировать экспрессию генов. Данным направлением занимается целый раздел генетики: нутригеномика.
Клетки гормонального рака молочной железы, как правило, экспрессируют рецепторы к эстрогенам и к прогестерону.
При наличии в пище этих гормонов может произойти стимуляция роста клеток опухоли. И, наоборот, если исключить из пищевого рациона продукты, содержащие данные соединения, новообразование замедлит свой рост.
Таким образом, правильное питание при раке молочной железы – огромное подспорье основному лечению: гормонотерапии, химиотерапии (по показаниям), лучевой терапии и иммунотерапии.
Что еще влияет на скорость деления раковых клеток при гормонозависимом раке молочной железы?
Пролиферация (размножение) опухолевых клеток при раке молочной железы зависит не только от типа опухоли и ее агрессивности, но и от некоторых веществ, которые попадают в организм.
У гормонозависимого рака молочной железы более спокойное течение, реже появляются метастазы, но лекарственные эстрогены, эстрогены в продуктах и эстрогены, синтезирующиеся в организме, фитоэстрогены, ксеноэстрогены могут активировать эстрогеновые рецепторы клеток опухоли и стимулировать ее рост.
Примечание: ксеноэстрогены – синтетические вещества, которые попадая в организм, ведут себя как эстрогены.
Ксеноэстрогены есть в антибактериальном мыле с триклозаном, в некоторых шампунях и лаках для волос и ногтей, в дезодорантах, в световых зубных пломбах, в пластиковых бутылках и контейнерах для пищи (бисфенол А). В еде, разогретой в пластмассовой таре, количество эстрогенов увеличивается в разы.
В моче у пациентов через 30 часов после проведения реставрации зубов с использованием полимерных композитных материалов, в состав которых входят метакрилаты, обладающие эстрогеноподобным действием, уровень ВРА (Bisphenol A) был в среднем на 43% выше, чем до лечения.
Можно ли лечить рак молочной железы фитоэстрогенами?
Фитоэстрогены, обладающие эстрогенной активностью, в тысячи раз слабее самих эстрогенов, но вместе они способны стимулировать рост первичного очага и метастазов, образуя прочные комплексы с эстрогеновыми рецепторами клеток опухоли. Если при отсутствии ракового процесса они могут выступать в роли профилактического фактора (взять фитоэстрогены сои, которые преобладают в пище женщин Востока), то при уже развившемся заболевании они оказывают стимулирующее влияние.
В клетках опухолевой ткани, как и в клетках самой молочной железы, могут находиться как альфа (ER- α), так и бета (ER- b) рецепторы (ER II). Если активация ERα стимулирует деление клеток, то ЕRβ снижают активность ростовых сигнальных путей и тормозят пролиферацию.
Некоторые фитоэстрогены (например, кверцетин) подобно Тамоксифену могут стимулировать бета рецепторы, вызывая супрессию клеточного деления (в матке стимуляция бета рецепторов Тамоксифеном наоборот вызывает гиперплазию эндометрия).
Кверцетин может быть весьма полезен за счет его антипролиферативного, антиоксидантного, проапоптического (кверцетин вызывает апоптоз некоторых опухолевых клеток) эффектов. Кверцетин также подавляет фактор роста, восстанавливает «поломанный» ген P53, ингибирует клеточный цикл клеток опухоли и выработку белков теплового шока (что очень важно при процедуре гипертермии). Кверцетин может синергично действовать с Тамоксифеном и некоторыми химиотерапевтическими препаратами (так эффективность препаратов платины значительно увеличивается при одновременном приеме кверцетина).
Путем совместного использования кверцетина с ресвератролом и катехинами зеленого чая можно добиться лучших результатов, чем при их отдельном применении.
Примечание: У кверцетина большой противоопухолевый потенциал, но он, как и янтарная кислота, обладает радиопротективным эффектом, поэтому при лучевой терапии его применение нежелательно.
Эффект от фитоэстрогенов с высокой эстрогенной активностью (это, прежде всего, генистеин, дайдзеин, изоксантохумол, биоханин — А, формононетин) напрямую зависит от гормонального статуса женщины (исходного уровня гормонов), и он дозозависимый.
Так, изофлавон глабридин из корня солодки в малой концентрации стимулирует деление раковых клеток эстрогензависимого РМЖ, в высокой концентрации подавляет их рост.
Изофлавон ресвератрол (содержится в красном винограде, в горце гребенчатом, в бруснике) с одинаковой эффективностью связывается с α и β рецепторами клеток, блокируя их от женских половых гормонов. Еще одним достоинством ресвератрола является то, что он обладает высокой антиоксидантной активностью, защищает клетки от повреждения свободными радикалами.
У ученых есть предположение, что некоторые изофлавоны повышают в крови уровень белка, связывающего эстрогены, могут ингибировать фермент ароматазу и влияют на ферменты системы цитохрома Р450.
В вопросах терапии РМЖ фитоэстрогенами до сих пор нет полной ясности из-за отсутствия клинических испытаний.
Однозначно одно: фитоэстрогены никак не могут заменить назначения врачей – онкологов, но в качестве вспомогательной терапии они могут быть очень даже полезны.
И при гормонально зависимом раке молочной железы категорически запрещено принимать гормональные контрацептивы и препараты для облегчения симптомов климакса, а также растения, содержащие фитоэстрогены с высокой эстрогеноподобной активностью, например, хмель, солодку, клевер, люцерну, душицу.
Борьба с раком молочной железы – это уже не только диета. Это образ жизни. Изменение диеты может спасти от опасной болезни. Онкология поддается лечению, если изменить пищевой рацион, обогатив его белками, витаминами и клетчаткой.
Женщины с таким диагнозом находятся в состоянии страха и растерянности. Надо собраться духом и воспринимать ситуацию как жизненный урок, что что-то в жизни делалось не так, встать на путь преодоления и побороть страшную болезнь.
На что направлено правильное питание при гормональнозависимом РМЖ?
Диета при РМЖ направлена на:
1. Повышение иммунитета. Прежде всего, противоопухолевого. В пище должно много качественного белка, который жизненно необходим для синтеза иммуноглобулинов, созревания Т – лимфоцитов и натуральных киллеров (NK), которые борются с опухолевыми клетками.
2. Нормализация веса при борьбе с РМЖ также очень важна. В постклимактерическом периоде в клетках жировой ткани происходит внегонадный синтез эстрогенов под действием фермента ароматазы (CYP19), превращающего тестостерон — в эстрадиол, а андоростендион в эстрон, что ведет к гиперэстрогении. При превышении суточной нормы калорий также происходит повышенный синтез эстрогенов. В первую очередь «вредных», которые усиливают деление клеток опухоли и влияют на степень ее злокачественности в худшую сторону.
Нет. У опухолевых клеток обмен веществ идет гораздо интенсивнее. При недостатке питательных веществ они начнут забирать их у нормальной ткани. Речь должна идти об избирательном голодании клеток рака путем лишения их веществ, за счет которых они растут и делятся
3. Оздоровление печени – важная ступень в борьбе с РМЖ. Метаболизм эстрогенов происходит в клетках печени с помощью системы цитохром P 450. Изоферменты этой системы играют ключевую роль в трансформации эстрогенов. Так, при участии CYP1B1 образуются 4-гидроэстрогены, повреждающие ДНК и вызывающие злокачественное перерождение клеток. Активность CYP3A4 приводит к гиперэстрогении даже при нормальном уровне эстрогенов в крови, так как он способствует образованию 16-гидроксиэстрона (эстриола). Эстриол в 8 раз активнее эстрадиола и вызывает чрезмерный рост клеток мишеней, что в итоге приводит к миоме, мастопатии и другим пролиферативным заболеваниям. В период менопаузы наиболее предпочтительными являются 2-гидроксиэстрогены, за чей синтез отвечает CYP1А2. При лечении РМЖ надо смещать метаболизм в сторону активности фермента CYP1А2 и блокировать действие CYP1В1.
Сальвестрол, содержащийся во фруктах и овощах, поддающихся грибковым заболеваниям, блокирует энзим опухолевых клеток CYP1В1, в результате чего образуется компонент, убивающий раковые клетки и не наносящий вред здоровым клеткам.
В каких продуктах находится сальвестрол?
Прежде всего, это овощи и фрукты, не обработанные фунгицидами:
- Ежевика
- Клубника
- Малина
- Красная и черная смородина
- Клюква
- Персики
- Черника
- Авокадо
- Брокколи
Содержание 2-ОНЕ1 (хороших метаболитов) повышается при диете, богатой белками и клетчаткой, при приеме индол-3-карбинола и омега-3-жирных кислот, при умеренной физической нагрузке. Курение, стрессы, малоподвижный образ жизни сдвигают гидроксилирование эстрогенов в сторону «плохих» метаболитов. Сдать анализ на индекс метаболитов эстрогенов можно в онкодиспансере.
4. Нормализация работы кишечника и избавление от патогенной флоры способствуют повышению иммунитета и общему оздоровлению. Дисбактериоз кишечника также приводит к доминированию эстрогенов.
Исследования показали, что в результате приема эубиотиков увеличивались фагоцитарная активность нейтрофилов и количество Т-лимфоцитов различных субпопуляций, повышалась тумороцидная активность NK-лимфоцитов (естественных киллеров).
5. Коррекция анемии и устранение дефицита минералов, необходимых для нормализации метаболизма эстрогенов.
6.Снижение уровня холестерина ведет к замедлению темпов деления клеток опухоли. Холестерин – исходное вещество для синтеза стероидных гормонов. Клетки рака молочной железы в присутствии 27НС – метаболита холестерина размножаются быстрее. Кроме того, холестерин необходим малигнизированным клеткам для метастазирования, чтобы отщепляться от первоначального очага.
7. Очищение организма от шлаков и токсинов создает нормальные условия для работы клеток иммунной системы.
8. Нормализация кислотно-щелочного равновесия (КЩР). Раковые клетки в щелочной среде не живут. Закисленность организма способствует развитию онкологических заболеваний.
9. Оксигенация тканей также снижает темп роста опухоли, замедляя деление ее клеток.
10. Реабилитация поломанного гена P53. Клетки с мутацией гена P53 устойчивы к воздействию излучения и химиотерапии антрациклинами (Доксорубицину и другим противоопухолевым антибиотикам этой группы). Как уже было сказано, у кверцетина есть способность к репарации гена P53.
11. Большую роль в борьбе с раком играет антиоксидантная система защиты организма: селен, ликопин, куркума, ресвератрол, коэнзим Q10, экстракт виноградных косточек, альфа-липоевая (тиоктовая) кислота, витамины С и А. Несмотря на то, что витамин Е тоже относится к антиоксидантам, дополнительный его прием в лекарственной форме при РМЖ нежелателен, так как он обладает эстрогеноподобным эффектом. Суточная норма витамина А при РМЖ не должна превышать 25000 МЕ.
12. Нормализация процесса глюкоронизации жизненно важна для инактивации эстрогенов. Кальция D-глюкарат (соединение кальция и D-глюкуроновой кислоты) активирует реакцию глюкуронизации и подавляет активность β — глюкуронидазы – фермента, позволяющего эстрогенам вновь попасть в систему кровообращения. Принимать препараты, содержащие факторы роста (например, инсулиноподобные факторы роста), при раке молочной железы нельзя. К таким можно отнести Остеогенон — регулятор кальциево-фосфорного обмена, влияющий на клетки костной ткани.
Какие продукты желательно исключить из рациона при гормонозависимом РМЖ?
При эстрогензависимом раке молочной железы желательно ограничить употребление в пищу мясных и молочных продуктов: сыр, сливочное масло, маргарин, молоко с высоким процентом жирности, лишив тем самым раковые клетки условий для быстрого роста. Сельскохозяйственные предприятия для увеличения производства мяса используют гормоны, в результате в животных продуктах обнаруживаются гормоны и факторы роста, которые могут стимулировать деление опухолевых клеток. Чтобы куриное мясо было нежным, кур, специально выращивают на костной муке и эстрогене.
Какие продукты в суточном рационе при РМЖ должны преобладать?
1. В первую очередь, как было сказано выше, это качественные белки (источником их могут рыба, креветки, икра, амарант). Белок нужен не только для повышения иммунитета, но и для синтеза глобулинов, связывающих эстрогены, нормализации процессов метилирования и последующего выведения эстрогенов из организма.
2. Большую роль в лечении РМЖ играют незаменимые Омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты (не более 1 г. в сутки). Они улучшают эффекты лучевой и химиотерапии. Альфа — линоленовая, эйкозапентаеновая и докозагексаеновая кислоты служат источником «хороших» эйкозаноидов, снижая синтез «плохих», вызывающих иммунно-воспалительный ответ организма при различных заболеваниях. Также они ингибируют факторы роста опухолей, предотвращают неоангиогенез (образование новых сосудов), тормозят деление малигнизированных клеток, повышают иммунитет, нормализуют жировой обмен, снижают холестерин.
Продукты с Омега-3: оливковое масло, грецкие орехи, печень трески, скумбрия, сельдь. При жарке Омега-3 кислоты разрушаются.
Важно! У мужчин Омега-3 могут спровоцировать развитие рака предстательной железы. Поэтому переводить их на такой тип диеты нежелательно.
3. Клетчатка нарушает обратное всасывание эстрогенов в кишечнике, гистидин, сера и хлорофилл, содержащиеся в зеленых овощах, тормозят развитие опухоли. В рационе должны преобладать «живые» продукты, которые не подвергались термической обработке: салаты, свежевыжатые соки из шпината, сельдерея, свеклы, моркови и других овощей и фруктов, которые показаны при РМЖ. Главное, чтобы в них не было пестицидов и гербицидов, которые также могут стимулировать ароматазу и активировать деление клеток опухоли. Такая сокотерапия из зеленых соков с хлорофиллом значительно усиливает действие противораковых веществ, поступающих с пищей. Фруктовые кислоты из свежих фруктов, особенно сок лимона, замедляют темп гликолиза, заставляют опухолевые клетки поглощать кислород, что в итоге вызывает лавинообразный взрыв катаболизма, и они растворяются в своих же ферментах.
4. Олеиновая кислота (Омега-9, содержится в оливках) тоже должна быть включена в список веществ, полезных при лечении РМЖ.
5. Продукты и травы, содержащие апигенин – флавон, снижающий активность ароматазы, но не обладающий эстрогеноподобным эффектом:
- петрушка
- сельдерей
- лимон
- яблоко
- вишня
- виноград
- брокколи
- лук
- чеснок (также в чесноке есть аллицин, который борется с 13 видами рака, РМЖ в том числе)
- помидоры
- сырые орехи (только не пораженные плесенью, в этом случае они могут содержать афлатоксины – очень канцерогенные вещества)
- куркума
- ромашка
- бессмертник
- валериана
- гладыш
- подорожник
- чабрец (противопоказан при гипотиреозе).
Апигенин дополняет действие ингибиторов ароматазы Летрозола или Анастрозола, назначающихся при РМЖ в постклимактерическом периоде, усиливая эффект от лечения.
6. Подавляют активность ароматазы продукты богатые цинком (например, тыквенные семечки).
7. Овощи семейства крестоцветных:
- капуста
- руккола (рукола)
- брокколи
- брюссельская капуста
- цветная капуста
- редис
- репа
- кресс – салат
- хрен
- горчица
содержат сульфорафан, обладающий противораковым эффектом (разрушается при термической обработке), и индол-3-карбинол с выраженной антиэстрогенной активностью. Его функции: активация гидроксилирования эстрогенов во 2-м положении, с образованием 2-гидроксиэстрона (2-ОНЕ1), что ведет к блокаде эстрогеновых рецепторов безопасными метаболитами, ингибирование синтеза 16 альфа-гидроксиэстрона, влияющего на пролиферацию клеток, индуцирование гибели опухолевых клеток, снижение количества эстрогеновых рецепторов в клетках опухоли.
В квашеной капусте большое количество витаминов, антиоксидантов, органических кислот, которые незаменимы в борьбе с опухолевыми клетками.
Из всех овощей семейства крестоцветных в маке перуанской больше всего содержится 3,3-дииндолилметана (ДИМ, DIM) – основного продукта расщепления индол-3-карбинола. Перуанская мака (Organic Maca Root Powder – порошок продается в интернет — магазинах) содержит белок, клетчатку, витамин С, витамины группы В, кальций, железо, калий, медь, марганец и полиненасыщенные жирные кислоты.
Порошок корня маки перуанской можно добавлять в коктейли и соки, а также в супы, хлебобулочные изделия и каши.
Лечебная дозировка индол-3-карбинола содержится в лекарственном препарате Индинол Форто (есть противопоказания, читайте инструкцию).
8. Конопляное масло и мука содержат тетрагидроканнабинол – вещество, вызывающее в раковых клетках процесс аутофагии (самопожирания). Кроме того конопляное масло помогает пережить побочные эффекты химиотерапии.
9. Щелочные продукты питания нормализуют КЩР (кислотно-щелочное равновесие).
10. Природные оксигенаторы: красный пигмент свеклы бетаин, хлорофилл, антоцианы кожуры черного винограда, ирги, черной рябины, цианидин-3-рутинозид из ежевики, янтарная кислота из вишни, яблок и винограда насыщают организм кислородом, что для опухолевых клеток губительно. В последнее время в онкологии все чаще начал применяться препарат Тиофан, обладающий мощным антиоксидантным действием, усиливающим потребление кислорода онкоклетками.
11. Гречневая каша – источник белка, природного оксигенатора и антиоксиданта кверцетина. Кверцетин есть в красном луке и яблоках, бруснике, клюкве, чернике, черноплодной рябине, ежевике, бузине, в персиках.
12. Белый и зеленый чай насыщены катехинами – мощными антиоксидантами, самым активным из которых является эпигаллокатехин (EGC). (Примечание: чай надо пить отдельно от приемов пищи, он нарушает всасывание железа, что провоцирует развитие железодефицитной анемии, и антиоксидантные свойства зеленого чая при контакте с железом теряются). Адекватные лечебные дозы EGCG можно получить только в результате его приема в биологически активных добавках. Экстракт зеленого чая в виде Галлата Эпигаллокатехина можно купить в интернете (есть противопоказания и побочные эффекты).
13. «Живая вода» не только ощелачивает организм, но и является активным биостимулятором, восстанавливающим иммунную систему. Подробнее о действии живой воды написано здесь. Как пить живую воду: по 150–200 мл. 3–4 раза в день за час до еды (при отеках, вызванных заболеваниями сердца или почек, доза может меняться).
14. Шампиньоны и грибы шиитаке – это не только источник клетчатки. Фунгоэстрогены грибов шиитаке связываются с эстрогеновыми рецепторами клеток опухоли, оказывая тем самым антиэстрогенное действие. Шампиньоны также содержат вещества, стимулирующие выработку лимфоцитов и способных стабилизировать развитие опухоли и даже уменьшить ее в размерах. Лентинаны грибов шиитаке обладают противоопухолевой активностью, на их основе созданы коммерческие препараты. Экстракт грибов шиитаке богат перфорином. Он необходим лимфоцитам для проникновения через цитоплазматическую мембрану и уничтожения клеток – мишеней.
Гриб шиитаке в противоопухолевом составе, рецепт: стакан сушеных грибов шиитаке перемолоть в кофемолке (можно купить в интернете готовый порошок шиитаке), добавить 10 г. куркумы, 1 ч. л. черного перца (куркума лучше усваивается с перцем), перемешать, залить оливковым маслом первого отжима (Extra Virgin), поставить на водяную баню на 15 минут. Снять с плиты, дать настояться. Принимать по 1 ст. л. 3 раза в день во время еды.
15. Серосодержащие продукты необходимы для детоксикации эстрогенов путем сульфатации. Много серы содержится в щуке, горбуше, зубатке, морском окуне, камбале, а также в овощах семейства крестоцветных. Лук, чеснок тоже богаты серой.
16. Полифенолы, выделенные из персиков, способны уничтожать клетки опухоли и препятствовать её метастазированию.
17. Растения семейства лилейных (чеснок, репчатый лук) уменьшают выделение инсулина и инсулиноподобного фактора роста (ИФР), замедляя темп митоза клеток опухоли.
18. Морская капуста – природная «губка» собирающая на себя в кишечнике токсины и шлаки. Морская капуста содержит йод, способствует нормальной работе щитовидной железы и расщеплению подкожного жира благодаря наличию фукоксантина – жиросжигателя замедленного действия.
19. Пищевые источники селена: бразильский орех, маслины, оливковое масло, фисташки, пшеничные отруби.
20. Из семян и кожуры винограда добывают пикногенол – мощный антиоксидант с общеукрепляющими свойствами.
21. Травы и пряности, использующиеся в кулинарии, тоже могут влиять на уровень женских половых гормонов. Так, кинза (кориандр) повышает эстрогены, розмарин содержит флавоноид лютеолин с антиэстрогенными свойствами, по силе сравнимыми с Летрозолом, а гвоздика (пряность) содержит эвгенол и олеаноловую кислоту, которая способна останавливать клеточный цикл опухолевых клеток путем вмешательства в работу митохондрий и изменению ДНК клеток рака.
Лучше всего полезные свойства гвоздики проявляются в спиртовых экстрактах.
Противоопухолевый экстракт гвоздики с элеутерококком: пакетик гвоздики (10 г.) замочить в бутылочке экстракта элеутерококка, поставить в темное место на три дня. Принимать по 30 капель два раза в день до еды в первой половине дня (есть противопоказания, см. инструкцию к элеутерококку).
Фитоадаптогены (омела белая, родиола розовая, китайский лимонник и другие) также борются с раком молочной железы, стимулируя выработку интерферонов и усиливая противоопухолевый иммунитет.
Вышеперечисленные продукты должны комбинироваться между собой, вызывая пищевую синергию.
Выводы: От рака молочной железы можно излечиться, изменив характер питания. Здоровье молочной железы напрямую зависит от правильного питания и здорового образа жизни.
Лечебная диета, дозированные физические нагрузки на свежем воздухе, положительные эмоции дополняют основное лечение и могут стать решающим фактором излечения от рака. Пример тому множество женщин, полностью излечившихся от рака молочной железы.
Придерживаться такой диеты трудно только в первый год лечения, но жажда жизни даст возможность преодолеть все трудности.
источник