Неоадъювантная химиотерапия в лечении рака молочной железы

Под химиотерапией (ХТ) предполагается применение лекарственных средств, непосредственно убивающих раковые клетки, это разные виды цитостатиков, преимущественно вводимых инъекционно — внутривенно. Эти лекарства обладают высокой токсичностью, поскольку уничтожают любые клетки, но в первую очередь, злокачественные.

Гормонотерапия (ГТ) базируется на прекращении поступления в раковую клетку необходимых ей гормональных средств, в результате чего нарушаются процессы роста и деления, что приводит к её гибели. Гормональное воздействие значительно менее агрессивное, но требует постоянного многолетнего приёма таблеток для создания определённого гормонального фона, не позволяющего роста и размножения раковых клеток.

Выбор лекарственного лечения при раке молочной железы зависит:

от распространения опухоли на время выявления, то есть размера новообразования в молочной железе и количества раковых лимфатических узлов в подмышечной области, а также наличия метастазов в других органах;
чувствительности опухолевых клеток к гормональным препаратам, что определяется по наличию рецепторов гормонов, положительными считаются клетки от 1% рецепторов;
маркёра чувствительности рака к лекарственным препаратам, что показывает ген множественной лекарственной резистентности HER2, которого много — гиперэкспрессия или в геноме встроено множество его копий — амплификация.

Есть дополнительные факторы, показывающую высокую агрессивность рака — Ki67 и определение 21 гена, но они не используются для выбора вида лекарственного лечения: химиопрепаратов или антигормонов. Если в раковых клетках нет рецепторов гормонов, то гормональное воздействие будет безрезультатным, поэтому для терапии выбираются химиотерапевтические препараты.

Недавно стали выделять четыре биологических подтипа рака.

Если клетки содержат гормональные рецепторы, то это люминальный подтип. Вариант «А» наиболее благоприятный, при нём уровень эстрогеновых (ЭР) и прогестиновых рецепторов (ПР) достаточно высокий, при варианте «В» прогестероновых рецепторов нет. Считается, что ПР говорят о чувствительности ЭР, то есть предполагают хорошую реакцию на антигормональное воздействие. Как правило, при люминальном варианте гена HER2 не определяется, что тоже говорит об ожидаемой пользе лекарств.

К базальному подтипу относят новообразования без рецепторов и HER2, его иногда именуют трижды негативный, такой вариант однозначно не реагирует на гормональные средства, поэтому применяются цитостатики.

Биологический подтип рака без гормональных рецепторов, но с наличием гена лекарственной устойчивости HER2 относят к нелюминальному или с гиперэкспрессией HER2. Он плохо реагирует на лекарства, поэтому к химиотерапии добавляется специальный препарат, подавляющий ген HER2.

Практически при всех стадиях рака молочной железы, кроме самой минимальной, для уменьшения вероятности возврата болезни предполагается дополнительное послеоперационное лечение — адъювантная лекарственная терапия.
При значительном поражении молочной железы для улучшения результатов операции применяется дооперационное лекарственное — неоадъювантное воздействие, что позволяет уменьшить раковый узел, выявить чувствительность клеточной популяции к конкретным лекарствам и даже избежать послеоперационной профилактики.
При неоперабельной — генерализованной стадии процесса на первом этапе химиотерапевтическое воздействие неизбежно.

Цитостатические препараты назначаются при высокой агрессивности РМЖ и незначительной зависимости клеток от гормонов. Формально, уже 1% ЭР и ПР предполагает реакцию на эндокринное воздействие, но особо выраженного результата от ГТ ждать не приходится.

При люминальном подтипе преимущества на стороне воздействия гормонами, но при высоком пролиферативном потенциале — Ki67 больше 20% и высоком риске рецидива по анализу 21 гена, что встречается при люминальном В, показана и химиотерапия. Базальный и нелюминальный молекулярные варианта лечатся цитостатиками.

Клинический пример:

Пациентка 54 года, работает профессором высшей математики и теоретической механики в столичном ВУЗе. Во время плановой маммографии было выявлена одиночная опухоль диаметром 2,5 см. Заподозрен рак молочной железы. После биопсии диагноз был уточнен: «Тройной негативный рак молочной железы, стадия 2». Существует несколько научных школ: европейская — «давайте сначала прооперируем, потом будем проводить химиотерапию»; альтернативное мнение американской школы онкологии со ссылкой на американские guidelines «давайте сделаем химиотерапию, а потом решим оперировать ли и в каком объеме». В результате попыток на протяжении 3 месяцев самостоятельно проанализировать рекомендации клинической онкологии, посещения еще врачей, и неоднократные обследования, в результате развития опухолевого процесса рак из стадии 2 перешел в стадию 4: при сцинтиграфии выявлено поражение костей, одиночные метастазы в печень.

Комментарий и рекомендации врача-онколога, маммолога к.м.н. Д.А.Шаповалова:

Пациентка обошла в течение 3 месяцев врачей, чтобы сделать правильный выбор. Но выбора она себе не оставила. Потеряны годы жизни. Ее прогноз крайне неутешительный. Предполагаемая продолжительность жизни согласно статистическим данным — менее 2 лет, вместо 10-15, которые были бы при начале активной терапии в момент первичной диагностики.

Во всех случаях, когда предполагается использовании ХТ и гормонотерапии, начинают с цитостатиков и вместе с гормонами их не используют, поскольку эндокринное воздействие снижает чувствительность клеток к лекарствам. Лучевая терапия тоже проводится после завершения ХТ, не противопоказан параллельный прием гормональных лекарств.

Курсы лечения начинаются через 3–4 недели после операции, но при хорошем заживлении раны можно начинать ХТ и раньше, а отсрочка может неблагоприятно сказаться в дальнейшем.

Стандартно проводится не менее 4 курсов ХТ, если требуется препарат, подавляющие ген HER2, то его вводят каждые три недели целый год или 17 раз.

Дооперационное лекарственное воздействие возможно тогда, когда нет сомнений в проведении и обязательности профилактики рецидива рака, то есть при всех стадиях, кроме I и не операбельного рака молочной железы IV стадии — с метастазами.

Лечение лекарствами до операции выявит истинную чувствительность рака к выбранным лекарствам, что невозможно при адъювантном лечении. При стандартной профилактике опухоли уже нет, хоть лекарственная комбинация выбирается из оптимальных по сочетанию результата и осложнений, но индивидуальная реакция не прогнозируема. Соответственно, нечувствительность рака к лекарствам до операции позволит отказаться от лекарственной профилактики после хирургического этапа.

Если неоадъювантные циклы приведут к регрессии новообразования, то можно отказаться от мастэктомии в пользу сохраняющей молочную железу операции.

При люминальном, А варианте РМЖ неоадъювантная химиотерапия мало изменяет благоприятный прогноз болезни, поэтому не практикуется. При всех остальных подтипах уменьшение ракового узла, тем более полное его исчезновение, позитивно сказывается на дальнейшем течении заболевания.

Клинический пример:

Пациентка М., 40 лет, работает воспитателем в детском дошкольном учреждении. За неделю до обращения в клинику самостоятельно обнаружила уплотнение в молочной железы, с измененной кожей над уплотнением в виде «лимонной корки». На основе отзывов и рекомендаций записалась на прием к Шаповалову Д.А., хирургу онкологу, к.м.н., заведующему хирургическим отделением клиники «Медицина 24/7». На основании данных анамнеза и первичной диагностики, пациентке было рекомендовано проведение полихимиотерапии после проведения core-биопсии с иммуногистохимическим исследованием. Пациентка была удивлена, что врач отказал в первичном проведении операции.

Комментарий и рекомендации врача-онколога, Д.А.Шаповалова:

В данном случае имеется классический вариант отечно-инфильтративной формы рака молочной железы IIIа/b/c стадии, что согласно рекомендаций NCCN, ESMO и ASCO требует на первом этапе ОБЯЗАТЕЛЬНОГО (!) проведения лекарственного противоопухолевого лечения — комбинации полихимиотерапии и таргетной терапии. При наиболее частой форме, собственно выявленной у пациентки, люминальном B-варианте были назначены согласно «золотого стандарта» по схеме Dose-Dance препараты AC-T в количестве 4+4 курсов. Невзирая на настоятельные требования пациентки начать лечение в день обращения, начало лечение было отложено до получения результатов определения Ki67 (5 рабочих дней), составивших 75% (агрессивная быстро делящаяся опухоль). От схемы СAF отказались, учитывая молодой возраст пациентки.

Через 2 курса от начала лечения была произведена клиническая оценка результата — отечность уменьшилась, опухолевый узел уменьшился по данным УЗИ. Лечение было продолжено.

Перед операцией используются аналогичные профилактическим комбинации, при положительном гене HER2 лечение обязательно, причём не менее 9 введений.

Если из 4 стандартных курсов провели только 2, то оставшиеся 2 надо доделать после удаления железы. После операции проводится столько курсов, сколько не удалось сделать до «полного счёта».

Рак молочной железы III стадии радикально сомнительно удалим даже с мастэктомией, его считают местно-распространенным, подлежащим комбинированному подходу, то есть с участием всех методов противоопухолевого лечения: лекарственного, лучевого и хирургического. Главная задача ХТ — уменьшить размер раковых узлов.

Разумеется, в этом случае химиотерапия до операции — неизбежность, а дальнейшее зависит от результата полноценной цикловой ХТ с соблюдением межкурсовых интервалов и доз лекарств.

Уменьшение узла в молочной железе в результате стандартного числа курсов приводит к операции и облучению.

Когда новообразование не среагировало на ХТ, меняется комбинация цитостатиков и при хорошем эффекте после завершения прибегают к удалению с последующим облучением.

Если после замены лекарств результата нет, проводится лучевая и только после неё операция.

Нужна ли профилактическая ХТ после удаления молочной железы, определяется индивидуально.

источник

Неоадъювантная терапия – это введение лекарственных препаратов до основного лечения. Такая практика широко распространена в онкологии. Чаще всего имеется в виду курс химиотерапии перед хирургическим вмешательством. Но бывают и другие варианты. Например, при раке простаты проводят радикальную лучевую терапию, а до нее в качестве неоадъювантного лечения назначают гормональные препараты.

Курс химиопрепаратов перед операцией помогает решать важные задачи:

Сократить размеры опухоли , чтобы ее было проще удалить.
Перевести неоперабельный рак в операбельный . На фоне введения химиопрепаратов опухоль может сократиться настолько, что операция станет в принципе возможной.
Сократить объем хирургического вмешательства . Например, при раке молочной железы неоадъювантная химиотерапия помогает избежать мастэктомии – удаления всей груди, и ограничиться лампэктомией – органосохраняющей операцией, во время которой удаляют только опухоль и окружающие ткани.
Уничтожить микрометастазы . Если отдаленные метастазы не обнаружены во время обследования, это еще не говорит о том, что их нет. Они могут иметь микроскопические размеры, из-за этого их не удается выявить. Химиопрепараты помогают их уничтожить и тем самым предотвратить рецидив в будущем. Это особенно актуально при опухолях с высоким метастатическим потенциалом.

к.м.н ведущий хирург-онколог, химиотерапевт, зав.отделения онкологии

«Неоадъювантная химиотерапия помогает снизить риск рецидива после хирургического лечения, повысить выживаемость, улучшить прогноз в долгосрочной перспективе и ускорить восстановление пациента после операции. Однако, не стоит забывать о том, что химиопрепараты обладают побочными эффектами, есть риск, что они ухудшат состояние пациента, и хирургическое лечение станет временно невозможным. Правильное назначение неоадъювантного лечения, в соответствии с современными протоколами, позволяет добиться максимальной эффективности с минимальными рисками ».

Адъювантную терапию проводят после хирургического вмешательства. По большей части она выполняет ту же задачу, что и неоадъювантная – уничтожить раковые клетки, которые не были удалены из организма во время операции, и предотвратить рецидив.

В одних случаях больше пользы приносит курс химиопрепаратов до удаления опухоли, в других – после. Некоторым пациентам химиотерапия показана и до, и после операции. Иногда препараты сочетают с лучевой терапией – такой лечение называется химиолучевым. Оно более эффективно уничтожает раковые клетки, но грозит более выраженным побочными эффектами. Актуальные рекомендации прописаны в протоколах лечения онкологических заболеваний. В отношении некоторых типов рака все еще ведутся дискуссии о том, дает ли преимущества адъювантное или неоадъювантное лечение. Проводятся новые исследования, которые помогают определиться с оптимальной лечебной тактикой при разных стадиях тех или иных типов рака.

Зачастую для неоадъювантной терапии применяют комбинацию из двух или более препаратов с разным механизмом действия – это помогает эффективнее уничтожать раковые клетки. Пациенту и его родственникам стоит заранее поговорить с врачом о том, какие химиопрепараты планируется применять в конкретном случае, в каком режиме их будут вводить, какие возможны побочные эффекты, как их предотвратить, и как с ними бороться в случае возникновения.

Препараты вводят внутривенно или принимают в виде таблеток, капсул. Так как химиотерапия повреждает не только раковые, но и здоровые клетки, и обладает серьезными побочными эффектами, лекарства нельзя вводить ежедневно в течение длительного времени – организм не успевает восстанавливаться. Неоадъювантную терапию проводят циклами: после введения препаратов делают перерыв – организму дают «передышку». Продолжительность цикла может быть разной, обычно она кратна одной неделе. Полный курс лечения состоит из нескольких циклов, обычно в случае с неоадъювантной терапией он продолжается 3–6 месяцев.

Можно ли проводить операцию сразу после химиотерапии? Как правило, нужно сделать перерыв, чтобы организм восстановился. В противном случае химиопрепараты могут затруднить заживление раны, пациенты хуже переносят вмешательство. Между последним циклом и операцией может пройти несколько недель. Это зависит от типов препаратов, от того, насколько хорошо перенес их пациент.

Помимо химиопрепаратов, в качестве неоадъювантной терапии может применяться облучение, таргетные препараты, гормональные препараты, иммунотерапия. Это зависит от характеристик злокачественной опухоли в каждом конкретном случае.

В России есть клиники, которые используют современные препараты и следуют международным протоколам – израильским, американским, европейским. Свяжитесь с нами, и мы подберем для вас подходящую клинику, посоветуем хорошего онколога, химиотерапевта.

Мы сотрудничаем с крупнейшими онкоцентрами страны.

источник

Рак молочной железы является одним из распространенных онкологических заболеваний, которое поражает, как молодых девушек, так и пожилых женщин. Курс химиотерапии при раке молочной железы основывается на использовании лекарственных препаратов, замедляющих развитие раковых клеток и разрушающих опухоль. При правильно подобранных терапевтических мероприятиях отмечается улучшение прогноза заболевания и состояние женщины.

В Юсуповской больницы специалисты выполняют высокоточную диагностику онкологических заболеваний в минимальные сроки. Химия терапия при раке молочной железы проводится врачами-онкологами с использованием различных схем, применяемых в зарубежных странах. Специалисты клиники онкологии ответственно подходят к лечению каждой пациентки. В ходе прима врач-онколог объясняет, как проходит химиотерапия при раке молочной железы, пациенткам, которым показана данная процедура и рассказывает о возможных последствиях.

Специалистами Юсуповской больницы накоплен большой опыт онкологических заболеваний у женщин. Правильно поставленный диагноз позволяет выбрать наиболее эффективный метод лечения, поэтому при обращении пациенток с симптомами данного заболевания проводится комплексная диагностика. Химиотерапевтическое лечение является самостоятельным методом лечения, который при сочетании с оперативным вмешательством или лучевой терапией позволяет улучшить состояние женщины и добиться длительного излечения болезни.

Выделяют следующие виды химиотерапии, проводимые при данном заболевании:

неоадъювантная терапия рака молочной железы показана пациенткам перед оперативным вмешательством. Предоперационная терапия подавляет рост злокачественной опухоли и снижает вероятность ее метастазирования;
адъювантная химиотерапия направлена на предупреждение развития онкологического процесса после хирургического вмешательства. Схема химиотерапии ас при раке молочной железы, основанная на использовании циклофосфамида и паклитаксела является одни из компонентов адъювантной терапии. Данная разновидность химиотерапии может применяться в качестве дополнительного метода лечения для устранения скрытых метастаз;
таргетная терапия при раке молочной железы является быстроразвивающимся методом. Перед его использованием пациенткам назначаются иммуногистохимическое и генетическое исследование, после которых возможно использование препаратов. Принцип действия таргетных препаратов заключается в замедлении роста пораженных клеток и запуске механизма саморазрушения;
индукционная терапия назначается женщинам при наличии противопоказаний для оперативного удаления опухоли или чувствительности новообразования к лекарственным препаратам. Лечебная химиотерапия используется в качестве одного из методов паллиативной помощи для устранения симптоматики;
гипертермическая химия при раке молочной железы эффективна при крупных опухолях. Принцип действия данного метода заключается в воздействии на опухоль лекарственными средствами при высоких температурах;
щадящая химиотерапия основывается на использовании препаратов, обладающих минимальными побочными эффектами, в результате чего специалистами отмечается низкая эффективность данного метода;
платиновая химиотерапия предполагает использование препаратов, содержащих платину. Такие лекарственные препараты, как Фенантриплатин и Цисплатин обладают выраженным действием в борьбе с раковыми клетками;
паллиативная химия терапия при раке молочной железы показана пациенткам при неблагоприятных прогнозах. Основной целью данного метода является улучшение качества жизни больных, увеличение продолжительности жизни и снижение негативного воздействия раковых клеток на организм.

Пациенты с онкологическими заболеваниями нуждаются в регулярном уходе и психологической поддержке, которые оказывает персонал Юсуповской больницы. Поддержка близких и родных людей имеет особое значение для пациентов клиники онкологии, поэтому время их посещения не ограничено. Для стационарного лечения пациентов в Юсуповской больнице предусмотрены комфортные палаты с необходимой мебелью, оборудованием, выходом в сети Интернет.

Химиотерапевтическое лечение принято также подразделять в зависимости от цвета используемого препарата. Наиболее часто при лечении данной болезни проводится белая и красная химия при раке молочной железы.

Красная химиотерапия отличается большим количеством побочных эффектов, вызванных следующими препаратами: идарубицин, доксорубицин и эпирубицин. Данные лекарственные препараты агрессивно разрушают раковые клетки, однако при этом также поражаются здоровые ткани.

Химиотерапевтические препараты красного цвет показаны пациенткам для уменьшения размера первичного очага, предотвращения дальнейшего метастазирования опухоли и при неэффективности других препаратов для достижения ремиссии. Отказ от химиотерапии при раке молочной железы возможен при наличии серьезных противопоказаний, однако при этом лечение пациентки осуществляется другими методами.

Химиотерапия при раке молочной железы назначается женщинам после комплексного обследования. В клинике онкологии Юсуповской больницы имеется современное диагностическое оборудование, позволяющее выявлять очаги поражения на начальной стадии развития. Информация, полученная в ходе обследования, позволяет специалистам выбрать наиболее эффективные пути лечения онкологии. После определения объема терапевтических мероприятий рассчитывается стоимость химиотерапии при раке молочной железы.

Белые препараты для химиотерапии при раке молочной железы основана на введении таксола и такосела. Одним из основных показаний к белой терапии является повышенная чувствительность к другим медикаментам. Данная схема лечения отличается сниженной токсической нагрузкой на организм.

Курс химиотерапии при раке молочной железы, длительность которого определяется стадией заболевания и объемом поражения, подбирается врачами-онкологами Юсуповской больницы после высокоточной диагностики. При лечении онкологических заболеваний специалисты используют только обоснованные методы, применяемые в мировой медицинской практике.

Одним из основных методов лечения является неоадъювантная химиотерапия при раке молочной железы. Прием химиотерапевтических препаратов направлен на подготовку организма к хирургическому вмешательству. После проведения операции пациентке также назначаются лекарственные препараты, однако их токсическое воздействие на организм снижено.

В клинике онкологии Юсуповской больницы каждый обратившийся пациент получает качественную медицинскую помощь. Высококвалифицированные врачи-онкологи проводят лечение даже тех пациентов, от которых отказались в других медицинских учреждениях. Схемы химиотерапии при раке молочной железы составляются специалистами с учетом множества факторов.

Врачи-онкологи Юсуповской больницы обращают внимание пациенток на то, что реакция на химиотерапию при раке молочной железы может быть различной. Лечению химиотерапевтическими препаратами предшествуют подготовительные мероприятия.

Обязательным условием при онкологических заболеваниях является отказ от употребления алкоголя и курения. Специалисты Юсуповской больницы на подготовительном этапе проводят лечение сопутствующих заболеваний. Химиотерапия ас при раке молочной железы и другие схемы являются серьезной нагрузкой для почек, печени и желудочно-кишечного тракта, поэтому для их защиты назначаются определенные медикаменты.

Врачами-онкологами Юсуповской больницы используются различные виды химиотерапии, так, таргетная терапия при раке молочной железы назначается пациенткам, у которых обнаружены метастазы и другие препараты не дают положительного эффекта.

Современное оборудование, большой опыт специалистов Юсуповской больницы и сотрудничество с крупными научными центрами позволяют врачам-онкологам проводить эффективное лечение злокачественных опухолей и минимизировать последствия химиотерапии при раке молочной железы.

Сочетание различных методов терапии позволяет не только улучшать качество жизни больных, но и достигать длительной ремиссии. Химиотерапия при раке молочной железы после операции применяется для уничтожения микроскопических опухолевых очагов.

источник

Роль полусинтетического Таксола (паклитаксел) для инъекций в неоадъювантном лечении рака молочной железы

НЕОАДЪЮВАНТНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ В ЛЕЧЕНИИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Неоадъювантная химиотерапия стала стандартной процедурой в лечении местнораспространенной формы рака молочной железы, и в настоящее время исследуются ее показания в отношении ранних форм операбельного заболевания [1-3]. Главные задачи неоадъювантной химиотерапии заключаются в улучшении местного контроля заболевания за счет подавления первичной опухоли (до более низкой стадии), в обеспечении возможности хирургической операции, сберегающей молочную железу, и теоретически в уничтожении отдаленных микрометастазов (Таблица 1) [2-4]. В исследованиях по неоадъювантной химиотерапии сообщалось о высоком общем проценте ремиссий, включая полные ремиссии, подтвержденные данными патологического исследования, а также об эффективном снижении стадии первичной опухоли: после неоадъювантной химиотерапии у 60-80% больных с операбельной формой рака молочной железы можно проводить орган-сберегающую хирургическую операцию [2].

Таблица 1. Преимущества неоадъювантной химиотерапии при лечении рака молочной железы [2-4]

Доставка химиотерапевтических агентов через интактную сосудистую систему опухоли

Подавление послеоперационного ускорения опухолевого роста

Хорошая биологическая модель для оценки действия химиотерапии на опухоль

Снижение распространенности (стадии) первичной опухоли и метастазов в лимфатические узлы

Меньшая потребность в радикальной локорегиональной терапии

Возможно сохранение молочной железы

Уничтожение отдаленных микрометастазов

Раннее начало системного лечения

Из работы Хортобади и соавт. [4]

Важным клиническим преимуществом неоадъювантной химиотерапии является то, что она позволяет оценить реакцию первичной опухоли и лимфатических узлов с метастазами на лечение in vivo [3, 4]. В нескольких исследованиях было показано, что полная ремиссия первичной опухоли после неоадъювантной химиотерапии, подтвержденная данными патологического исследования, является надежным предиктором отсутствия опухолевого процесса в лимфатических узлах [5-7]. Далее, полная ремиссия в ответ на неоадъювантную химиотерапию является достоверным предиктором улучшения общей выживаемости и удлиннения периода, свободного от признаков заболевания [5, 7, 8].

Эти результаты говорят о ценности неоадъювантной химиотерапии в плане идентификации подгрупп больных, у которых лечение дает ориентир для прогноза [5]. Более консервативное лечение может оказаться возможным у больных с полной ремиссией в первичной опухоли, подтвержденной данными патологического исследования, и с негативным статусом в отношении поражения лимфатических узлов по данным клинической оценки [6]. Оценка ответа на неоадъювантную химиотерапию может помочь выявить больных, которым требуется более агрессивная форма лечения, а также больных с устойчивым к лечению заболеванием, для которых адъювантная химиотерапия может оказаться неэффективной [5]. Для определения оптимальной стратегии лечения в разных подгруппах больных требуются дополнительные исследования.

В настоящее время имеются лишь немногочисленные данные, посвященные сравнению положительных результатов по выживаемости за счет неоадъювантной терапии по сравнению с адъювантной химиотерапией. Для выяснения роли неоадъювантной терапии в лечении рака молочной железы необходимы результаты долгосрочных рандомизированных испытаний.

ПОЛУСИНТЕТИЧЕСКИЙ ТАКСОЛ (ПАКЛИТАКСЕЛ) ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ В КОНТЕКСТЕ НЕОАДЪЮВАНТНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ

Активность Таксола при лечении метастатической формы рака молочной железы хорошо доказана [9]. В исходных испытаниях применение Таксола у больных метастатической формой рака молочной железы, которым ранее не проводилась интенсивная химиотерапия (один курс или менее), было показано, что общие проценты ремиссий составляют от 56 до 62%, включая полные ремиссии [10, 11]. Было также показано, что у таких больных активна также комбинация Таксола и доксорубицина [12]. В нескольких испытаниях по Фазе II и III была продемонстрирована активность и профиль токсичности комбинации доксорубицин/Таксол при метастатической форме рака молочной железы [13-15]. Недавние исследования сосредоточили внимание на том, чтобы попытаться использовать эффективность Таксола в контексте неоадъювантной химиотерапии рака молочной железы, когда Таксол применяется как в форме монотерапии, так и в комбинации с доксорубицином [16, 17]. В настоящей монографии описываются многообещающие результаты двух недавно опубликованных исследований применения Таксола в контексте неоадъювантной химиотерапии.

ИССЛЕДОВАНИЯ ОНКОЛОГИЧЕСКОГО ЦЕНТРА им. М. Д. АНДЕРСОНА ТЕХАССКОГО УНИВЕРСИТЕТА (MDACC): РАНДОМИЗИРОВАННОЕ ИСПЫТАНИЕ ПОЛУСИНТЕТИЧЕСКОГО ТАКСОЛА (ПАКЛИТАКСЕЛ) ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ В ФОРМЕ МОНОТЕРАПИИ ПО СРАВНЕНИЮ СО СХЕМОЙ FAC В КАЧЕСТВЕ ИНДУКЦИОННОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ С ОПЕРАБЕЛЬНОЙ ФОРМОЙ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

В MDACC проведено рандомизированное испытание по сравнению Таксола, применявшегося в форме монотерапии, с комбинацией 5-фтороурацила, доксорубицина и циклофосфамида (FAC) для неоадъювантной химиотерапии у шести больных с операбельной формой рака молочной железы. Основой этого испытания были данные о высоком проценте ремиссий, полученные ранее в MDACC при использовании Таксола у больных с метастатической формой рака молочной железы, а также отсутствие перекрестной резистентности между Таксолом и антрациклинами, продемонстрированное ранее [9]. Было высказано предположение, что использование для индукционной терапии не того же самого режима, который применяется позже в ходе лечения, а агента, не дающего с ним перекрестной резистентности, понизит риск рецидивирования [18]. Главным критерием для оценки испытания была выживаемость без признаков заболевания; вторичные критерии включали клинические ремиссии, остаточное заболевание по данным патологического исследования (молочная железа и лимфатические узлы), а также общая выживаемость больных [18, 19].

С июня 1994 г. по июль 1998 г. 174 больных было рандомизировано на лечение Таксолом или схемой FAC в течение четырех курсов, после чего проводилась хирургическая операция и четыре дополнительных курса FAC (Рисунок 1) [16, 17].

Рис. 1. Схема испытания неоадъювантной терапии в MDACC [16,18].

Больным, получавшим лечение Таксолом, проводилась премедикация с помощью дексаметазона в дозе 20 мг перорально (за 12 и 6 часов до введения Таксола), ранитидина (50 мг внутривенно) и дифенгидрамина (50 мг внутривенно). Больным в обеих группах лечения, у которых развивалась нейтропеническая лихорадка в ходе последующих курсов лечения, вводили гранулоцитный колониестимулирующий фактор G-CSF [18]. Группы больных были хорошо сбалансированы с точки зрения стадии опухоли, вовлеченности лимфатических узлов и наличия метастазов (классификация TNM), а также по возрасту. Характеристики больных приведены в Таблице 2.

После завершения первых четырех курсов химиотерапии больных оценивали в многопрофильной клинике, занимавшейся вопросами дальнейшего планирования лечения, для определения возможности сохранения молочной железы и степени пораженности лимфатических узлов. Всем больным с персистирующим, определяемым путем пальпации поражением подмышечных лимфатических узлов, проводили иссечение подмышечных лимфатических узлов. После химиотерапии определяемая стадия опухоли уменьшалась до стадии N0-2, N0, и такие больные были кандидатами на сохранение молочной железы и дальнейшее лечение, проводившееся путем иссечения подмышечных лимфатических узлов или облучения после второй рандомизации в рамках отдельного протокола. После химиотерапии все больные с положительным статусом опухоли по эстрогеновым рецепторам в возрасте старше 50 лет получали тамоксифен в течение 5 лет [18].

Таблица 2. Характеристики больных до лечения

Полусинтетический Таксол (паклитаксел) для инъекций No. (%)

Клиническое состояние лимфоузлов

Статус по эстрогеновым рецепторам

FAC=5-фтороурацил, доксорубицин, циклофосфамид.

Клинический ответ на лечение был сходным в двух леченых группах после четырех курсов химиотерапии (Таблица 3). Общий процент ремиссий в группе, получавшей схему FAC, составлял 79% (24% полный ремиссий) по сравнению с 80% (27% полных ремиссий) в группе, получавшей полусинтетический Таксол (паклитаксел) для инъекций. У трех больных, получавших лечение схемой FAC, и одного больного в группе Таксола отмечалась прогрессия заболевания во время индукционной фазы терапии. Между двумя группами не наблюдалось статистически достоверных различий в отношении остаточного заболевания в молочной железе и подмышечных лимфатических узлах по данным патологического обследования на момент хирургической операции (Таблица 4). Несколько более высокий процент больных в группе FAC не имел остаточного заболевания или заболевания in situ; однако большее число больных в группе, получавшей Таксол, дало уменьшение размеров опухоли до величины менее 1 см. Орган-сберегающая хирургическая операция выполнялась у несколько большего процента больных, получавших лечение Таксолом (Таблица 5) [18].

Таблица 3. Клинический ответ

FAC=5-фтороурацил, доксорубицин, циклофосфамид.

Выживание без признаков заболевания

При среднем (медиана) сроке наблюдения, составлявшем 23 месяца (интервал от 3 до 52 месяцев), рецидив заболевания отмечался у 100 больных в группе FAC и 7 больных в группе Таксола. По проведенным оценкам, выживание в течение 2 лет без признаков заболевания наблюдалось у 89% больных в группе FAC и у 94% больных в группе Таксола (Р=0,44) [18]. Данные по общему проценту выживания пока отсутствуют.

Таблица 4. Остаточное заболевание по данным оценки патолога

FAC=5-фтороурацил, доксорубицин, циклофосфамид.
*Двум больным хирургическая операция не проводилась, 9 больным не проводилось иссечение подмышечных лимфатических узлов, и 1 больная, относительно которой неизвестно, проводилось ли облучение.
**Одна больная потеряна для последующего наблюдения. В одном случае тип хирургической операции неизвестен. У восьми больных иссечения подмышечных лимфатических узлов не проводилось и 3 больных, относительно которых неизвестно, проводилось ли облучение.

Таблица 5. Местное лечение в зависимости от варианта

Тип хирургической операции

Сегментная+иссечение подмышечных лимфатических узлов

Токсические эффекты, описанные для обоих вариантов лечения, представлены в Таблице 6. Средняя кумулятивная полученная доза составляла 100% для схемы FAC (интервал 50-100%) и 100% для полусинтетического Таксола (паклитаксел) для инъекций (интервал 0-100%). Токсические эффекты, которые наблюдались в группе, получавщей Таксол, соответствовали тем, которые обычно описываются для схемы с вливанием Таксола на протяжении 24 часов. Частота нейтропенической лихорадки была более высокой в группе Таксола; однако профилактическое применение G-CSF или антибиотиков снижало частоту этого осложнения в ходе последующих циклов химиотерапии. Летальных исходов, связанных с лечением, не наблюдалось, и отсутствовали эпизоды клинически регистрируемых нарушений сердечной деятельности в обоих вариантах исследования. У небольшого процента больных в обеих группах лечения наблюдались транзиторные аритмии, однако они не требовали каких-либо вмешательств или изменения характера лечения [18].

Таблица 6. Токсичность

Тяжелые аллергические реакции

Застойная сердечная недостаточность

FAC=5-фтороурацил, доксорубицин, циклофосфамид; G-CAF=гранулоцитный колониестимулирующий фактор.
*Приведены токсические эффекты только 3-й степени.

Предварительные данные этого рандомизированного испытания показывают, что полусинтетический Таксол (паклитаксел) для инъекций, применяемый в форме монотерапии, и комбинированная терапия с использованием схемы FAC обладают сходным противоопухолевым действием при применении в качестве неоадъювантной химиотерапии у больных с операбельной формой рака молочной железы [18]. Степень циторедукции по данным объема остаточного заболевания в молочной железе и лимфатических узлах была сходной для обоих вариантов индукционного лечения [19]. Важно отметить, что ни один из вариантов лечения не приводил к кардиотоксическому эффекту, а главные побочные эффекты носили транзиторный характер и с ними можно было легко справиться. Для определения того, приведет ли использование данной схемы «неперекрестной в плане устойчивости» химиотерапии к дальнейшему снижению риска рецидивирования, требуются длительные сроки наблюдения за больными [18].

ОПЫТ, ПОЛУЧЕННЫЙ ВО ФРАНЦИИ: РАНДОМИЗИРОВАННОЕ ИСПЫТАНИЕ ПО СРАВНЕНИЮ КОМБИНАЦИИ ДОКСОРУБИЦИН/ ТАКСОЛ (ПАКЛИТАКСЕЛ) ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ (ПО ФАЗЕ II) ДЛЯ НЕОАДЪЮВАНТНОЙ ТЕРАПИИ ЛОКОРЕГИОНАЛЬНОЙ ФОРМЫ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Многоцентровое рандомизированное испытание, проведенное во Франции, было посвящено сравнению неоадъювантного применения комбинации доксорубицин/циклофосфамид (АС) с комбинацией доксорубицин/Таксол (АТ) у 247 больных с ранее не леченым локорегиональным раком молочной железы. Соображения, на которых было основано настоящее испытание, относятся к трем категориям [17]. Во-первых, результаты национального хирургического адъювантного проекта по раку молочной железы (NSABP) по протоколу В-18 показали, что предоперационное использование схемы АС уменьшает размер опухоли в большинстве случаев и снижает частоту позитивных лимфатических узлов, что позволяет выполнять более консервативные хирургические процедуры [20]. Во-вторых, при использовании схемы АТ при метастатической форме заболевания отмечена высокая активность, включая полные ремиссии [13-15]. Наконец, отсутствие перекрестной устойчивости между Таксолом и антрациклинами говорит в пользу целесообразности их использования в комбинации в таком контексте [21]. Главным конечным критерием в данном испытании были полные ремиссии с подтверждением, полученным патологом; вторичные критерии включали общий процент ремиссий, выживание без признаков заболевания и общую выживаемость [17]. Схема испытания приведена на Рисунке 2.

Рис. 2. Схема испытания [17].

В марте 1998 г. независимая группа выполнила заранее запланированный промежуточный анализ первых 120 пригодных для оценки больных (40 больных в группе АС и 80 больных в группе АТ). Правила раннего прекращения использования той или иной схемы лечения требовали, чтобы при наличии трех или менее подтвержденных патологически полных ремиссий (7,5% или менее) в группе АС и семи или менее (9% и менее) в группе АТ набор больных в соответствующую группу был прекращен. На указанный момент в группе АС наблюдалось две полные ремиссии, подтвержденные данными патологического исследования, а в группе больных, получавших схему АТ, таких ремиссий было 11. Соответственно, дальнейшее включение больных в группу АС было прекращено, а в группу АТ продолжено. Всего в испытание было включено 247 больных; 67 из них были рандомизированы на получение схемы АС, а 180 на получение схемы АТ. Группы были хорошо сбалансированы по таким критериям, как возраст, распространенность заболевания, статус в отношении менопаузы и статус в отношении гормонорецепторов [17].

Полные ремиссии, подтвержденные данными гистологического исследования, отмечались у 10% больных в группе АС, по сравнению с 16% в группе АТ (Таблица 7) [17]. Общий процент ремиссий составлял 66% для группы АС и 83% для группы АТ, причем процент клинически полных ремиссий составлял 9% и 14%, соответственно. Проведение неоадъювантной химиотерапии позволило ограничиться орган-сберегающей хирургической операцией у 45% больных, получавших лечение схемой АС, и у 56% больных из группы, получавшей лечение схемой АТ.

Таблица 7. Эффективность схемы АС по сравнению со схемой АТ при локорегиональной форме рака молочной железы

Полная ремиссия, подтвержденная гистологически

Клиническая полная ремиссия

Проведено консервативное хирургическое лечение

АС=доксорубицин/циклофосфамид; АТ=доксорубицин/Таксол.

Проводилось тщательное мониторирование кардиотоксичности. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) определялась исходно, после второго курса химиотерапии, а также на момент завершения испытания. Аномальные значения были отмечены у 5 и 8% больных в группах АС и АТ, соответственно. У одной больной в группе АС развилась застойная сердечная недостаточность [17].

В соответствии с данными, полученными исследователями, комбинированная химиотерапия на схеме полусинтетический Таксол (паклитаксел) для инъекций/доксорубицин является высокоэффективной формой лечения в предоперационном периоде при раке молочной железы. Общий процент ремиссий на этой схеме составил 83%, включая подтвержденные патологически полные ремиссии у 16% больных. Эти результаты являются показанием для дальнейших исследований этого комбинированного режима в контексте неоадъювантной химиотерапии, и авторы заявляют, что схема АТ будет стандартным вариантом лечения в их будущем испытании [22].

Комментарии д-ра А.У. Буздара

Определение роли полусинтетического Таксола (паклитаксел) для инъекций при неоадъювантной терапии
Результаты двух описанных выше испытаний говорят об активности Таксола при неоадъювантном лечении рака молочной железы. В исследованнии, проведенном Pouillart и соавт., комбинация доксорубицина и Таксола продемонстрировала более высокую активность по сравнению с комбинацией доксорубицин/циклофосфамид с точки зрения процента клинических ремиссий, ремиссий, подтвержденных данными патологического исследования, и возможности орган-сберегающего хирургического лечения [17]. Исследование MDACC показало, что Таксол, применяемый в форме монотерапии, обладает клинической активностью, сходной с активностью схемы FAC, которая является золотым стандартом в нашем центре [23]. Эти исследования позволяют предположить, что схема попеременного лечения препаратами, не дающими перекрестной резистентности, может улучшить конечный результат по сравнению с непрерывным использованием одной формы лечения [10]. Анализ ранних испытаний по раку молочной железы показал, что непрерывное использование одной и той же терапевтической схемы после выполнения нескольких циклов лечения не дает дальнейшего снижения риска рецидивирования и не улучшает выживаемость больных [24].

В крупномасштабном исследовании Интергруппы проводилась оценка преимуществ схем лечения препаратами, не дающими перекрестной резистентности, за счет сравнения эффективности применения схемы АС в адъювантном режиме с последовательным применением Таксола в дозе 175 мг/м 2 или без Таксола. Предварительный анализ указывает на значительные преимущества в группе, получавшей лечение схемой АС+Таксол, по сравнению с группой, получавшей лечение только схемой АС, в отношении таких критериев, как выживание без признаков заболевания и общая выживаемость (P=0,0077 и P=0,039, соответственно). Обычные токсические явления (степени 3 и выше) у больных, получавших лечение Таксолом, включали транзиторную миелосупрессию у 21% больных, нейропатию у 5%, болевые эффекты у 5% и гипергликемию у 5% больных. Кардиотоксические явления в период после химиотерапии отмечались у 6% больных, однако не давали достоверной корреляции с дозами доксорубицина и применением (или отсутствием применения) Таксола [25]. Было высказано предположение, что преимущества в группе, получавшей лечение Таксолом в рамках данного испытания, были связаны с более длительным курсом лечения, а не обусловлены специфически самой схемой лечения. Однако, в испытании MDACC обе группы лечения получили восемь циклов химиотерапии с аналогичной эффективностью, что четко демонстрирует активность Таксола в данных условиях [23].

Оптимальная доза и график применения Таксола

Таксол применялся в различных дозах и по различным графикам введения при лечении рака молочной железы. Наш выбор дозы, составлявшей 250 мг/м 2 , вводившейся путем 3-часового внутривенного вливания, основан на результатах испытания по Фазе II в MDACC, когда было показано, что Таксол, применяемый в форме монотерапии и вводимый таким образом, обеспечивает высокий процент ремиссий. Для практических целей Таксол в дозе 175 мг/м 2 может быть удобным вариантом [23]. Доза, составлявшая 175 мг/м 2 , применявшаяся в исследовании Интергруппы, дала впечатляющие результаты, а данные, полученные в рамках недавнего испытания у больных с метастатической формой рака молочной железы в группе CALGB (исследование CALGB 9342), показывают, что более высокие дозы полусинтетического Таксола (паклитаксел) для инъекций не обязательно улучшают ответ на лечение или выживаемость при метастатической форме рака молочной железы [26].

Следствия в отношении лечения операбельной формы рака молочной железы

В прошлом высказывалось опасение, что неоадъювантная химиотерапия может задерживать заживление раны после хирургической операции, увеличивать время восстановления или вызывать какие-то другие послеоперационные осложнения. Эти вопросы были подвергнуты анализу MDACC, однако не было обнаружено ни какого-либо повышения частоты болезненных эффектов, ни каких-либо нарушающих воздействий на последующую терапию. Главное преимущество неоадъювантной формы лечения связано с возможностью оценить эффект терапии на интактную опухоль. Ответ на неоадъювантную терапию дает важную прогностическую информацию уже на ранних стадиях курса лечения. Если, например, стадия опухоли у больной уменьшается со стадии III до стадии I, то более вероятен благоприятный конечный результат. Однако, больные, которые не реагируют на неоадъювантную химиотерапию, могут выиграть за счет применения переменных схем лечения или экспериментальных подходов [23].

Исследование MDACC и убедительные результаты, полученные в испытании Интергруппы, показывают, что добавление более активных агентов, например Таксола, к стандартным схемам лечения, может заметно снизить риск рецидива заболевания. На основании этих результатов MDACC принял схему FAC+Таксол в качестве нового стандарта для адъювантной и неоадъювантной терапии при лечении операбельных форм рака молочной железы. Я полагаю, что более длительные сроки наблюдения продемонстрируют лучшие результаты с использованием данного терапевтического подхода, а именно, речь идет о последовательном лечении, когда за применением Таксола следует схема FAC или после применения схемы АС следует применение Таксола [23].

Перспективы

В следующем испытании, проводимом в MDACC, будет сравниваться эффективность четырех циклов применения Таксола (контроль) с последующим применением схемы FAC и применение Таксола раз в неделю с последующим применением схемы FAC [23]. Более ранние данные указывают на то, что быстрое еженедельное вливание Таксола лучше переносится и дает больший противоопухолевый эффект, чем схема лечения, когда данный препарат применяют с интервалом в три недели. В контрольной группе ведущегося в настоящее время исследования мы снизили дозу Таксола до 225 мг/м 2 . Результаты этого испытания дополнительно определят роль Таксола при неоадъювантном лечении рака молочной железы и предоставят новую информацию в отношении преимуществ плотнодозовой терапии.

источник

Системная терапия улучшает выживаемость у пациенток, страдающих раком молочной железы на ранних стадиях.

Более половины пациенток с операбельным раком молочной железы, подвергающихся только локально-регионарному лечению, умирают от метастазов.

Это указывает на то, что микрометастазы существуют уже на момент установления диагноза.

Единственный способ улучшить выживаемость — назначать системную фармакотерапию. Системную терапию можно назначать в виде эндокринной, химио- или целевой терапии. Она может назначаться после (адъювантная) или до (неоадъювантная) локально-регионарного лечения.

Адъювантная эндокринная терапия признается единственным эффективным средством у пациенток с рецепторам эстрогена (ЭР) и рецепторам прогестерона (ПР) положительными опухолями. До недавнего времени тамоксифен был наиболее часто используемым препаратом у женщин как до менопаузы, так и после нее.

Тамоксифен является частичным антагонистом эстрогенов, однако оказывает агонистический эффект на эндометрий, жировой обмен и костную ткань. При его назначении в течение 5 лет снижается риск развития рака молочной железы на противоположной стороне на 40-50% (табл. 5.6).

Таблица 5.6. Пропорциональноеснижениерискапосле5летприема тамоксифена по возрастным группам после исключения пациенток с опухолями, содержащими низкий процентэстрогенных рецепторов

Возраст, лет

Доля (%) ЭР-положительных пациенток	Пропорциональное (%) снижение (СО) ежегодной вероятности
Доля (%) ЭР-положительных пациенток	Рецидив	Летальный исход
70	94	54 (13)	34 (13)
Все	94	47 (3)	26 (4)

Примечание: СО — стандартное отклонение.

Препарат может быть менее эффективен в отношении HER2-положительных опухолей.

Селективные ингибиторы ароматазы (ИА) третьего поколения — анастрозол, летрозол и эксеместан — являются основным достижением в адъювантной терапии пациенток в постменопаузе, страдающих раком молочной железы на ранней стадии.

У данной группы пациенток они демонстрируют свое превосходство над тамоксифеном, действуя путем блокирования синтеза эстрогенов, осуществляемого посредством фермента ароматазы. Они демонстрируют улучшение безопухолевой и безметастазной выживаемости и превосходят в этом тамоксифен. Ингибиторы ароматазы третьего поколения, по сравнению с тамоксифеном, дополнительно снижают риск рака молочной железы на противоположной стороне на 40-50%.

Данные из первого исследования, в котором сравнивали тамоксифен с анастрозолом (ATAC, Arimidex, Tamoxifen Alone or in Combination) среди более чем 9000 женщин, продемонстрировали существенное улучшение безопухолевой выживаемости на фоне применения анастрозола по сравнению с тамоксифеном.

После этого исследования в других клинических испытаниях было показано преимущество летрозола над тамоксифеном в качестве препарата первого ряда, а также перехода с тамоксифена после его приема в течение 2-3 лет на анастрозол или эксеместан в течение 2-3 лет, по сравнению с приемом в течение 5 лет только тамоксифена.

Дополнительные данные, указывающие на эффективность этих препаратов, получены в ходе клинического испытания MA17, проведенного в Канаде. В ходе него было выявлено, что летрозол, назначаемый после 5 лет приема тамоксифена, снижает риск местного рецидивирования у пациенток с ЭР-положительными опухолями без метастазов в лимфатические узлы и с метастазами в них, а также вызывает существенное улучшение выживаемости у пациенток с метастазами в лимфатические узлы.

Поэтому в настоящее время доступные варианты лечения пациенток в постменопаузе — это прием только тамоксифена в течение 5 лет, прием в течение 5 лет анастрозола или летрозола, прием в течение 2-3 лет тамоксифена с последующим переходом на прием в течение 2-3 лет анастрозола или эксеместана или прием в течение 5 лет тамоксифена с последующим переходом на прием в течение 5 лет летрозола.

У женщин в периоде предменопаузы с гормонально-чувствительными опухолями варианты лечения включают назначение тамоксифена или тамоксифена в сочетании с подавлением гормональной активности яичников, наиболее часто с помощью аналогов гонадотропин-рилизинг гормона, например госерелина.

Добавление тамоксифена к госерелину демонстрирует улучшение выживаемости у пациенток с ЭР-положительными опухолями. Пока еще неясно, достигается ли данный результат при добавлении госерелина к тамоксифену. По данному вопросу проводятся клинические испытания, в которых сравниваются госерелин и тамоксифен с госерелином и ингибитором ароматазы.

Наибольшие преимущества химиотерапии наблюдаются у женщин до 70 лет. Химиотерапия опосредует свои эффекты не только за счет индукции аменореи. В настоящее время увеличение размеров опухоли, вовлечение лимфатических узлов, отсутствие рецепторов эстрогена, HER2-положительность, наличие лимфатической или сосудистой инфильтрации (ЛСИ) и возраст пациентки (младше 35 лет) являются факторами, рассматриваемыми при определении показаний и типа химиотерапии.

Химиотерапия не демонстрирует значимых преимуществ у получающих соответствующую эндокринную терапию пациенток в постменопаузе с опухолями на I или II стадии, опухолями, насыщенными ЭР, HER2-отрицательным раком молочной железы.

Включающие антрациклин комбинации, в которых используются доксорубицин или эпирубицин, более эффективны, чем традиционные комбинации циклофосфамида, метотрексата и фторурацила, и в настоящее время являются стандартом.

Добавление таксанов к антрациклинам дополнительно улучшает выживаемость при метастазах в лимфатические узлы, по сравнению с изолированным применением антрациклинов. При назначении новых схем лечения 5-летняя выживаемость у пациенток с метастазами в лимфатические узлы выросла с 65% до 85% и выше (табл. 5.7).

Таблица 5.7. Снижение частоты рецидивирования и летальности в клинических испытаниях полихимиотерапии (из Early Breast Cancer-Trialists’ Collaborative Group, 1998)

источник

Для цитирования: Загрекова Е.И., Мещеряков А.А. Лекарственное лечение рака молочной железы // РМЖ. 2002. №14. С. 605

Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН

Х имиотерапия и гормонотерапия играют существенную роль в комплексном лечении рака молочной железы практически при всех стадиях заболевания. Это объясняется особенностями данной опухоли – даже на ранних стадиях заболевания велик риск существования отдаленных микрометастазов, особенно при наличии факторов риска (поражении подмышечных лимфоузлов, отрицательных рецепторах эстрадиола и прогестерона, гиперэкспрессии Неr–2/neu и т.д.). Применение адъювантной химио– и гормонотерапии значительно улучшило результаты лечения операбельного рака молочной железы. При запущенном раке молочной железы химиотерапия и гормонотерапия являются основными методами лечения, позволяющими значительно продлить жизнь больного и улучшить ее качество. У 10–25% женщин с диссеминированным раком молочной железы возможно достижение полной регрессии опухоли с длительным безрецидивным периодом.

Адъювантная терапия рака молочной железы сегодня представляет собой систему стандартов, эффективность которых доказана в большом числе клинических исследований [1].

До настоящего времени остается четыре независимых прогностических фактора при резектабельном раке молочной железы: поражение регионарных лимфатических узлов, размер первичной опухоли, степень дифференцировки и содержание рецепторов к стероидным гормонам (к эстрогенам – РЭ и к прогестерону – РП).

Стандартами химиотерапии и эндокринной терапии являются: 4 цикла химиотерапии в режиме АЦ (адриамицин + циклофосфан) или АЦФ (адриамицин + циклофосфан + фторурацил) или 6 циклов химиотерапии по схеме ЦМФ (циклофосфан + метотрексат + фторурацил), а также тамоксифен 20 мг в день в течение 5 лет.

Первый фактор, положенный в основу назначения адъювантной терапии – поражение регионарных лимфатических узлов, разделяет всех больных на две группы.

Рак молочной железы без метастазов в регионарные лимфоузлы

Для назначения адъювантной терапии в этой группе необходимо определение групп повышенного риска. Граница для назначения адъювантной лекарственной терапии, что означает группу повышенного риска – снижение пятилетней выживаемости до 95% и менее (табл. 1).

Только в группе низкого риска пятилетняя выживаемость больных составляет более 95%. Во всех остальных группах проведение адъювантной лекарственной терапии улучшает результаты хирургического лечения.

Больным в пременопаузе с умеренным или высоким риском и положительным уровнем эстрогенных рецепторов показана химиотерапия с последующим назначением тамоксифена. При гормононезависимых опухолях показано назначение только химиотерапии.

Больным в постменопаузе с умеренным или высоким риском и положительным уровнем эстрогеновых рецепторов показан прием тамоксифена, а в группе высокого риска – комбинация химиотерапии с тамоксифеном. При отрицательном уровне рецепторов к эстрогенам показано применение только химиотерапии.

Всем пожилым больным (старше 70 лет) показан прием тамоксифена, а в группе высокого риска возможно дополнительное назначение химиотерапии. С уче– том возраста больных дополнительное назначение химиотерапии должно быть индивидуально обоснованным.

Рак молочной железы с метастазами в регионарные лимфоузлы

У всех больных раком молочной железы с метастазами в регионарные лимфатические узлы применение адъювантной лекарственной терапии улучшает результаты лечения.

При положительном уровне рецепторов к эстрогенам вне зависимости от менструальной функции показана комбинированная адъювантная терапия – химиотерапия и эндокринная терапия тамоксифеном.

При гормононезависимых опухолях показано применение только химиотерапии.

Всем пожилым больным (старше 70 лет) показан прием тамоксифена вне зависимости от уровня эстрогеновых рецепторов. Если уровень рецепторов к эстрогенам отрицательный, возможно дополнительное назначение химиотерапии. С учетом возраста больных дополнительное назначение химиотерапии должно быть индивидуальным.

При всей внешней простоте и схематичности назначения адъювантного лечения лишь методы, доказавшие свою эффективность в результате длительных клинических исследований, применяются для лечения больных. Оптимальная тактика адъювантной терапии постоянно совершенствуется. Совсем недавно химиотерапия рекомендовалась только больным в пременопаузе с метастазами в регионарные лимфатические узлы. В настоящее время только больным с низким риском и пожилым больным с положительными эстрогеновыми рецепторами не показано проведение химиотерапии.

При проведении адъювантной химиотерапии необходимо строго придерживаться оптимального режима (стандартных доз и интервалов между циклами). Неоправданные модификации режимов химиотерапии, несомненно, ухудшают результаты лечения.

Сегодня продолжаются исследования роли выключения функции яичников и рутинное применение данного метода адъювантного лечения нецелесообразно.

Появились данные об эффективности таксанов, как дополнительной химиотерапии к антрациклин–содержащим комбинациям у больных с неблагоприятным про– гнозом.

В связи с широкими исследованиями роли гиперэкспрессии рецептора Her2/neu наметились новые тенденции в оценке прогноза и лечения больных. Однако пока необходимо дополнительное число исследований для изменения практических рекомендаций.

Исследования по адъювантной терапии рака молочной железы интенсивно продолжаются, и можно надеяться, что в ближайшее время все больше и больше женщин будут излечиваться от рака молочной железы.

Неоадъювантная терапия – системное лечение, которое проводится до начала локального лечения (хирургического вмешательства или лучевой терапии).

Задачи неоадъювантной терапии:

уменьшение размеров первичной опухоли и регионарных метастазов
уменьшение объема оперативного вмешательства (радикальная резекция вместо радикальной мастэктомии)
определение чувствительности опухоли к цитостатикам, выявление резистентных случаев с целью использования альтернативных режимов для адъювант– ной химиотерапии
увеличение общей и безрецидивной выживаемости
оценка новых режимов лечения по частоте полной клинической и морфологической ремиссии.

Стандартом неоадъювантной химиотерапии по результатам многоцентрового исследования NSABP B–18 признана схема АЦ, при применении которой объективный эффект составил 80%, полная морфологическая ремиссия отмечена у 15% больных.

Предполагалось, что раннее воздействие противоопухолевых лекарств на микрометастазы приведет к увеличению общей и безрецидивной выживаемости. Однако анализ 7 крупных рандомизированных исследований, в том числе NSABP B–18, включившего 1500 женщин с операбельным раком молочной железы, проведенный Wolff [2], не подтвердил эту гипотезу. Продолжительность жизни может быть увеличена только за счет рационального подхода к лечению – использования альтернативных режимов для адъювантной химиотерапии в случае низкой эффективности неоадъювантного лечения.

Продолжается поиск наиболее эффективного режима неоадъювантной химиотерапии. Особенно важным показателем является достижение полной морфологической регрессии опухоли, так как именно этот показатель статистически достоверно коррелирует с ростом общей выживаемости. С этой целью исследуются комбинации, включающие наиболее эффективные препараты, входящие в режимы неоадъювантной химиотерапии в последние годы – цисплатин, навельбин, таксаны. Некоторые авторы показали преимущество комбинаций антрациклинов и таксанов по сравнению со стандартным режимом АС. Разрабатываются новые режимы, включающие препараты, недавно вошедшие в практику химиотерапии, например, кселода и герцептин. Исследуются интенсивные режимы химиотерапии, однако пока не получено достоверных доказательств влияния интенсификации неоадъювантной химиотерапии на отдаленные результаты лечения.

Обсуждается количество курсов неоадъювантной химиотерапии. Признано, что эффект химиотерапии и частота полных регрессий опухоли зависят от количест– ва курсов лечения. Поэтому целесообразно проводить не менее 4 курсов, что безопасно для больных при условии регулярного контроля за динамикой заболевания.

У больных в менопаузе с положительными РЭ и/или РП применяется неоадъювантная гормонотерапия. Объективный эффект гормонотерапии достигает 50–70%. Для неоадъювантной гормонотерапии могут быть рекомендованы тамоксифен, анастразол, летрозол, экземестан.

Диссеминированный рак молочной железы

Для выбора метода лечения перед началом терапии необходимо оценить ряд прогностических факторов, определяющих возможный ответ заболевания на проводимое лечение. Длительный период, прошедший после лечения первичной опухоли до появления отдаленных метастазов, поражение только мягких тканей и костной системы или единичные отграниченные очаги в легких, медленный рост опухоли, удовлетворительное общее состояние больной, пожилой возраст и постменопауза, положительный уровень рецептов эстрадиола и/или прогестерона свидетельствуют о вероятно высокой чувствительности опухоли к гормонотерапии. В случае раннего появления отдаленных метастазов после лечения первичной опухоли, быстрого прогрессирования заболевания, молодого возраста больной, при множественных висцеральных метастазах, наличии лимфангоита кожи или легких лечение необходимо начинать с химиотерапии.

Эффективность гормонотерапии при положительном уровне РЭ и РП достигает 50–70%, снижается при положительных рецепторах одного вида (33%). При отрицательных РЭ и РП существует небольшой процент больных (5–10%), отвечающих на гормонотерапию. Традиционными препаратами, рекомендованными для первой линии гормонотерапии у больных в менопаузе, являются антиэстрогены – тамоксифен и торемифен. В настоящее время в I линии эндокринотерапии альтернативой тамоксифену являются антиароматазные препараты – анастрозол и летрозол. Во II линии эндокринотерапии больных раком молочной железы в менопаузе (при использовании тамоксифена в I линии) в настоящее время вместо прогестинов используются антиароматазные препараты (анастрозол, летрозол, экземестан). Применять прогестины во II линии гормонотерапии считается неэтичным.

У больных в пременопаузе гормонотерапию можно начинать с выключения функции яичников с помощью агониста гонадотропин–рилизинг гормона гипофиза – гозерелина (золадекса), а также хирургическим или лучевым методами.

Эффект гормонотерапии оценивается через 6–8 нед после начала лечения. Положительным ответом считается не только полная или частичная регрессия опухоли, но и длительная стабилизация заболевания (>=6 месяцев). Лечение продолжается до прогрессирования болезни. В случае быстрого прогрессирования болезни после гормонотерапии первой линии следует начать химиотерапию. При прогрессировании после длительного положительного эффекта на фоне первой линии гормонотерапии, а также кратковременной полной или частичной регрессии опухоли начинают гормонотерапию второй линии – ингибиторы (инактиваторы) ароматазы.

Наиболее известные ингибиторы ароматазы – аминоглютетемид (ориметен, мамомит), ингибитор ароматазы первого поколения, стероидный инактиватор ароматазы – экземестан (аромазин) и препараты третьего поколения – летрозол (фемара), анастрозол (аримидекс). Экземестан, летрозол и анастрозол менее токсичны и не требуют заместительной кортикостероидной терапии. Они эффективны и у больных, принимавших ранее аминоглютетемид: если лечение аминоглютетемидом было эффективным, частота ответа составляет 25–33%, если неэффективным – 6–12%. У пременопаузальных больных ингибиторы ароматазы назначаются только после выключения функции яичников, чтобы избежать активизации синтеза эстрогенов в функционирующих яичниках по принципу «обратной связи».

Третья линия гормонотерапии – прогестины – медроксипрогестерона ацетат (фарлутал, провера) и мегестрола ацетат (мегейс). Достаточно редко в наше время в III линии гормонотерапии используются андрогены и у женщин в постменопаузе – эстрогены.

Стандартами I линии химиотерапии рака молочной железы являются схемы: ЦМФ (циклофосфан 100 мг/м 2 внутрь ежедневно дни 1–14, метотрексат 40 мг/м 2 в/в дни 1,8, фторурацил 600 мг/м 2 в/в дни 1,8, интервал 4 нед), ЦАФ (циклофосфан 100 мг/м 2 внутрь ежедневно дни 1–14, доксорубицин 30 мг/м 2 в/в дни 1,8, фторурацил 500 мг/м 2 в/в дни 1, 8, интервал 4 недели), АЦФ (фторура– цил 500 мг/м 2 , доксорубицин 50 мг/м 2 , циклофосфан 500 мг/м 2 каждые 3 нед), ЕЦФ (фторурацил 500 мг/м 2 , эпирубицин 100 мг/м 2 , циклофосфан 500 мг/м 2 каждые 3 нед), АЦ (доксорубицин 60 мг/м 2 , циклофосфан 600 мг/м 2 каждые 3 нед).

Большинство исследователей отдают предпочтение антрациклиновым комбинациям, учитывая более высокий противоопухолевый эффект этих комбинаций по сравнению с ЦMФ. Комбинация ЦМФ чаще используется у пожилых больных, при противопоказаниях к применению антрациклинов.

Высокую эффективность показали комбинации антрациклинов и таксанов – АТ (доксорубицин 50–60 мг/м 2 , паклитаксел 175 мг/м 2 , интервал 3 нед), ЕД (эпирубицин 100 мг/м 2 , доцетаксел 75 мг/м 2 , интервал 3 нед).

Длительность химиотерапии обычно определяется ответом опухоли: после достижения максимального эффекта проводится дополнительно 2 курса ПХТ. Затем предпочтение может быть отдано наблюдению за больным до прогрессирования. При продолжении лечения до прогрессирования увеличивается время до прогресси– рования, однако общая выживаемость не меняется, при этом снижается качество жизни больных.

Ведется поиск эффективных комбинаций для первой линии лечения диссеминированного рака молочной железы, включающих новые препараты, в частности, капецитабин (кселода). Показано, что капецитабин имеет лечебную активность, сходную с ЦМФ.

У больных, имевших прогрессирование после химиотерапии антрациклинсодержащими комбинациями, стандартом дальнейшего лечения являются таксаны (паклитаксел 175 мг/м 2 в/в со стандартной премедикацией 1 раз в 3 нед, доцетаксел 100 мг/м 2 в/в со стандартной премедикацией 1 раз в 3 нед). В монотерапии у резистентных к антрациклинам больных объективный эффект составляет 41%. В последнее время все более популярным становится еженедельное введение таксанов, при этом увеличивается интенсивность лечения без увеличения токсичности. Эффективны комбинации таксанов с другими препаратами: навельбин 20 мг/м 2 в/в дни 1, 5-й + доцетаксел 75 мг/м 2 в/в со стандартной премедикацией день 1-й, интервал 3 нед; паклитаксел 175 мг/м 2 в/в со стандартной премедикацией день 1-й + фторурацил 1 г/м 2 /день в/в кап. 72–часовая инфузия дни 1, 2, 3-й, интервал 3 нед; кселода 1650 мг/м 2 дни 1–14 + паклитаксел 175 мг/м 2 (или доцетаксел 75 мг/м 2 )1 раз в 3 нед; гемцитабин 1 г/м 2 дни 1, 15-й + паклитаксел 135 мг/м 2 дни 1, 15-й, интервал 4 нед.

Для третьей и последующих линий лечения четких стандартов не разработано. Применяются комбинации препаратов, включающие навельбин, препараты платины (цисплатин, оксалиплатин), антиметаболиты (длительные инфузии фторурацила, гемцитабин, томудекс, кселода). Следует отметить высокую эффективность кселоды у больных во II (объективный ответ у 36% больных) и III (20%) линиях химиотерапии. Препарат может быть рекомендован, как альтернатива таксанам во II линии химиотерапии.

Некоторые режимы, эффективные во II–III линии лечения диссеминированного рака молочной железы: МММ – митомицин 8 мг/м 2 в/в день 1 + митоксантрон 8 мг/м 2 в/в день 1 + метотрексат 30 мг/м 2 в/в день 1; МЕП – митомицин 10 мг/м 2 в/в день 1 + цисплатин 40 мг/м 2 в/в дни 2, 7 + вепезид 100 мг/м 2 в/в дни 3 ,4, 5, интервал 4 нед; цисплатин 80 мг/м 2 в/в день 1 + кселода 2000 мг/м 2 внутрь ежедневно дни 1–14; навельбин 25 мг/м 2 в/в дни 1, 8 + митомицин 7 мг/м 2 в/в день 1, интервал 4 недели; навельбин 20 мг/м 2 в/в дни 1, 15 + цисплатин 80 мг/м 2 в/в день 1, интервал 4 нед; циклофосфан 600 мг/м 2 в/в день 1 + лейковорин 500 мг/м 2 в/в кап. в течение 2 часов + фторурацил 1,5 г/м 2 в/в постоянная 24–часовая инфузия, дни 1, 15, интервал 4 нед; навельбин 25 мг/м 2 в/в дни 1, 8 + томудекс 1 мг/м 2 в/в дни 1, 8, интервал 3 нед.

В 25–30% случаев в опухоли молочной железы отмечается гиперэкспрессия Неr–2/neu, коррелирующая с плохим прогнозом заболевания. У таких больных эф– фективен Герцептин – препарат принципиально нового механизма действия – рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела, связывающиеся с рецептором Неr–2/neu. Герцептин применяется еженедельно, первое введение – 4 мг/кг в/в, последующие – 2 мг/кг. Лечение продолжается до прогрессирования заболевания. Герцептин рекомендуется к применению у больных с гиперэкспрессией Неr–2/neu в комбинации с гормонотерапией и химиотерапией. Добавление герцептина к комбинации АС повысило частоту объективных эффектов с 42 до 60%. При резистентности к антрациклинам комбинация герцептина с таксолом была эффективна у 49% больных (при монотерапии таксолом эффект составил 17%). Изучаются комбинации герцептина с другими цитостатиками, например, с кселодой, навельбином [5].

1. Материалы шестой конференции по адъювантной терапии рака молочной железы, Сан–Галлен Швейцария, 1998 год.

2. A.C.Wolff, N.E. Davidson: Primary systemic therapy in operable breast cancer. J Clin Oncol 18:1558–1569, 2000.

3. C.А. Тюляндин: Химиотерапия диссеминированного рака молочной железы. Практическая онкология, 2, 2000.

источник